Progrès rapides dans la SLA: Un reflet des progrès réalisés dans le traitement des maladies neuromusculaires

Avec une explosion d'activité ces derniers mois, le pipeline de développement de la sclérose latérale amyotrophique s'est avéré être une ressemblance miniature des progrès plus larges réalisés dans le soin et la gestion des troubles neuromusculaires.

Le pipeline thérapeutique des maladies neuromusculaires comporte actuellement une liste variée de traitements expérimentaux, et le développement pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) a été particulièrement actif ces derniers mois. Cette vivacité a suscité beaucoup d'enthousiasme dans les communautés de médecins et de patients.

Cela a également permis à la communauté de défense des droits de tomber à point nommé, le mois de mai étant en effet célébré chaque année comme le mois de la sensibilisation à la SLA, au cours duquel ces communautés se réunissent avec une ferveur accrue pour attirer l'attention sur cette maladie. Les progrès de la médecine au cours de la dernière décennie, la nécessité d'alléger le fardeau de la maladie et l'importance accordée à la qualité de vie des patients ont donné naissance à une culture de défense des droits qui s'est infiltrée dans la pratique clinique. De même, le désir de disposer de thérapies permettant d'améliorer la qualité de vie ainsi que la progression de la maladie n'a jamais été aussi grand. Malgré la pression croissante, les dernières recherches et enquêtes semblent indiquer que le domaine est prêt à se montrer à la hauteur.

Rien que depuis le début de l'année 2022, deux espoirs thérapeutiques ont été soumis à l'examen de la FDA, et plusieurs autres ont progressé et publié de nouvelles données. La réunion annuelle de l'American Academy of Neurology (AAN) de 2022, qui s'est tenue début avril, a également permis de faire le point sur les agents de la SLA.

Activité dans le pipeline pour la SLA

En janvier, la formulation orale de la thérapie antioxydante edaravaone de Mitsubishi Tanabe Pharma America a été acceptée pour une revue prioritaire après l'achèvement d'une série d'études de phase 1 en 2019 et le lancement d'une étude de phase 3 (NCT04165824) et d'une extension de sécurité (NCT04577404).1 La variante intraveineuse (IV) de la thérapie a été approuvée pour la SLA en 2017, commercialisée sous le nom de Radicava. Cette nouvelle formulation orale devrait être examinée par la FDA d'ici le 12 mai 2022.

À l'époque, Atsushi Fujimoto, président de la MTPA, avait déclaré que la "priorité absolue de l'entreprise est de veiller à ce que les patients atteints de SLA disposent d'une certaine souplesse dans les options de traitement et de formulation qui répondent à leurs besoins spécifiques", et que l'entreprise espérait "apporter cette nouvelle formulation aux patients dès que possible".1

Cette nouvelle a été suivie fin mars par une journée de controverse autour de l'autre espoir, la coformulation à dose fixe du phénylbutyrate de sodium et du taurursodiol, AMX0035, administrée par voie orale, d'Amylyx Pharmaceuticals. Alors que la date du PDUFA est fixée au 29 juin,  le Peripheral     and Central Nervous System Drugs Advisory Committee (comité consultatif de la FDA sur les médicaments pour le système nerveux central et périphérique) a estimé que les données actuelles n'étaient pas suffisantes pour démontrer l'efficacité du médicament. Le comité a voté à 6 contre 4 (6 non; 4 oui; 0 abstention) que les données de l'essai de phase 2/3 CENTAUR (NCT03127514) et de l'étude d'extension ouverte n'établissaient pas de manière adéquate l'AMX0035 comme traitement efficace de la SLA.2

Peu de temps après, lors d'une conversation à Seattle, Washington, à l'occasion de la réunion annuelle de l'AAN, Justin Klee et Josh Cohen, co-PDG d'Amylyx, ont fait part à NeurologyLive® de leur réaction au vote du comité consultatif, exprimant leur fierté quant aux données sur l'AMX0035. "En ce qui concerne le comité, je pense qu'il est important que nous ayons des discussions ouvertes sur des thérapies critiques comme l'AMX0035. Nous avons été encouragés au début, comme lors de la présentation ici à l'AAN. La FDA a reconnu que le profil de sécurité semble assez bon. Ensuite, nous avons été encouragés par le fait que, dans une discussion très biostatistique, Dean Follman, PhD, le biostatisticien du panel, a estimé que la façon dont nous avons traité les choses était appropriée et qu'elle soutiendrait l'efficacité du traitement", a déclaré Klee.

M. Cohen a ajouté qu'il y a eu "une discussion scientifique importante sur le traitement statistique" et que le duo "s'en tient à tous les choix et hypothèses de modélisation". Il a toutefois reconnu qu'Amylyx était "un peu perplexe par la discussion sur l'insu, étant donné que dans cette étude, il n'y avait aucune preuve, à notre connaissance, d'une levée de l'insu. Nous considérons que l'étude a été bien menée en aveugle. C'était surprenant et un peu déconcertant pour nous aussi".

De nouvelles données issues des essais de phase 2/3 CENTAUR (NCT03127514) et de phase 2 PEGASUS (NCT03533257) de l'AMX0035 à l'appui de son profil global de sécurité et de tolérance chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de maladie d'Alzheimer (MA), respectivement, ont été présentées lors de la réunion annuelle de l'AAN.3

Un jour avant la réunion du comité de la FDA sur l'AMX0035, le pipeline a pris un petit coup avec l'annonce par Biogen et Ionis que, sur la base des premiers résultats de leur étude de phase 1 (NCT04288856) sur le BIIB078 - précédemment connu sous le nom de IONIS-C9Rx - chez des personnes atteintes de SLA associée à la protéine C9orf72, les deux sociétés interrompaient le programme de développement clinique, y compris l'étude d'extension ouverte actuellement en cours4. L'oligonucléotide antisens (ASO) expérimental a été bien toléré, la plupart des événements indésirables (EI) légers à modérés étant survenus à un taux similaire dans les deux groupes, traitement et placebo. Les EI les plus fréquents étaient les chutes, les douleurs liées à la procédure et les maux de tête.

Malgré ce revers pour le domaine, quelques jours plus tard, des données sur un autre ASO stéréopure expérimental conçu pour cibler les variantes contenant G4C2, développé par Wave Life Sciences et appelé WVE-004, ont été annoncées. Dans une mise à jour de l'essai de phase 1b/2a FOCUS-C9 (NCT04931862), les chercheurs ont observé des réductions puissantes et durables des protéines répétées dipeptidiques poly-GP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) après un traitement avec des doses faibles et uniques de WVE-004.5 Merit Cudkowicz, MD, MSc, directrice du Sean M. Healey & AMG Center for ALS, chef du service de neurologie du Massachusetts General Hospital et présidente du comité consultatif clinique de FOCUS-C9, a déclaré à l'époque que "bien que précoces, ces données sont encourageantes et ouvrent une possibilité de cibler la maladie au niveau de l'ARN "5

"De plus, il est encourageant de constater les avantages de la conception adaptative de l'étude, où cette analyse précoce a déjà contribué à réduire les doses explorées et a permis une exploration plus précise et en temps réel de la réponse à la dose et de l'optimisation", a-t-elle ajouté.

Quelques jours auparavant, lors de la réunion annuelle de l'AAN, d'autres nouvelles prometteuses ont été partagées. Clene Nanomedicine a présenté de nouvelles données intermédiaires provenant de l'extension ouverte de son essai de phase 2 RESCUE-ALS (NCT04098406), qui a évalué la suspension orale expérimentale de nanocristaux d'or, connue sous le nom de CNM-AU8, dans la SLA. Les données suggèrent que les personnes traitées par le traitement ont bénéficié d'un avantage de 70 % en termes de survie, le traitement présentant un HR de 0,3 (P = 0,006, test log-rank) pour les personnes traitées par le médicament à l'étude, par rapport à la survie moyenne estimée par le modèle de prédiction du Réseau européen pour la guérison de la SLA (ENCALS).6.7

"Après les 36 semaines de placebo par rapport au composé actif, nous avons mis tout le monde sous le composé actif et nous les avons suivis. Nous avons fait le recensement des données en mars, et elles sont vraiment très spectaculaires, montrant que la survie des patients est améliorée avec l'or nanocristallin, CNM-Au8. Et cela a été le cas, que les patients aient pris la partie active de l'essai ou qu'ils aient pris le placebo et soient ensuite passés à la partie active", a déclaré à NeurologyLive® Matthew Kiernan, MBBS, PhD, DSc, FRACP, FAHMS, investigateur de l'étude, ajoutant que, fait important, les données montrent non seulement une amélioration de la survie, mais aussi une amélioration notable de la qualité de vie.

Quelques semaines après la réunion annuelle de l'AAN, début mai, un autre agent potentiel a progressé dans le pipeline. Sanofi a annoncé qu'elle avait commencé à administrer la dose dans son étude de phase 2 HIMALAYA (NCT05237284) du SAR443820, un inhibiteur de RIPK1 à petite molécule, après des résultats de phase 1 prometteurs concernant l'engagement de la cible avec une bonne tolérance chez des volontaires sains. L'étude de phase 2 est toujours en cours de recrutement et son effectif est estimé à 260 patients. Elle comporte deux parties: d'abord, une période en double aveugle de 24 semaines avec l'administration du SAR443820 oral deux fois par jour ou d'un placebo, suivie d'une période ouverte d'échange de placebo qui se poursuivra jusqu'à la semaine 106 pour ceux qui auront terminé avec succès la première partie. Avant la période de traitement de 24 semaines, il y aura une période de sélection de 4 semaines, et la partie ouverte sera suivie d'une période de suivi post-traitement de 2 semaines, avec une durée totale maximale de l'étude de 110 semaines.8 

Les progrès plus importants en matière de soins et de défense des droits

Lors d'une récente conversation avec NeurologyLive®, le spécialiste de la SLA Matthew B. Harms, MD, professeur agrégé de neurologie à l'Université Columbia; consultant médical et directeur de centre de soins, Muscular Dystrophy Association (MDA), a réfléchi à certains des progrès récents dans le développement de la SLA et à leur effet sur les conversations avec les patients. Il a notamment fait remarquer que de nombreuses avancées rapides méritent d'être saluées, car elles ont jeté les bases de l'avenir du traitement.

"Les patients me demandent toujours à quel point nous sommes loin d'un remède, et l'analogie que j'aime utiliser est de dire que, fondamentalement, trouver un remède à la SLA est un peu comme assembler un véhicule à conduite autonome", a expliqué M. Harms. "Il faut que toutes les pièces convergent et s'assemblent. Pour cela, il faut que le logiciel soit au point, que la batterie ait une autonomie suffisante pour permettre la conduite et que les systèmes GPS soient au point. Pour que cette voiture puisse rouler, beaucoup de choses compliquées doivent être réunies. Ce sur quoi nous avons travaillé et jeté les bases de la recherche sur la SLA au cours des 20 dernières années, ce sont toutes ces composantes et pièces individuelles qui doivent s'assembler."

M. Harms s'est réjoui de l'expansion des outils moléculaires permettant de cibler des gènes individuels pour en modifier l'expression, de séquencer l'information génétique et d'identifier des cibles thérapeutiques. En outre, il a déclaré que le domaine est devenu efficace pour améliorer le recrutement des essais cliniques afin d'optimiser la durée des essais sans sacrifier les données sur les résultats. "En même temps, grâce aux médias sociaux et aux associations de patients qui se rencontrent, le plaidoyer à Washington, DC, et vraiment dans le monde entier, pour obtenir des fonds pour la recherche a vraiment explosé et pris son envol", a déclaré M. Harms.

Le mouvement en cours dans le pipeline pour la SLA a généré un buzz dans la communauté, et comme Harms y a fait allusion, des organisations comme l'Association SLA et d'autres groupes de défense des patients se sont réunis dans un effort pour transformer le buzz en élan. En mars, Calaneet Balas, MSc, MBA, présidente et directrice générale de l'ALS Association, a fait part de ce sentiment à NeurologyLive®. Elle a expliqué que "ce qui est encourageant, c'est le nombre de personnes qui ont rejoint l'espace SLA et qui veulent aider et appuyer sur l'accélérateur aussi vite que possible. Ce sentiment d'urgence est palpable dans toutes les conversations que j'ai. Lorsque nous pensons à l'avenir, comment allons-nous travailler, non seulement en tant que communauté de la SLA, mais aussi en tant que communauté de la neurologie ?"

Cette activité a été en quelque sorte un microcosme de l'ensemble du domaine, avec des avancées rapides dans les traitements pour un certain nombre de maladies. En mars, lors de la réunion annuelle de l'Association de la dystrophie musculaire 2022, de nombreux experts ont fait part des difficultés rencontrées en raison de la rapidité des progrès. Rester informé de l'évolution des nouvelles options potentielles dans les essais cliniques peut s'avérer difficile car de plus en plus d'agents entrent en jeu, et une fois que les traitements sont approuvés par la FDA, les questions abondent concernant l'optimisation et la population idéale de patients, suivies de près par les demandes de renseignements sur les résultats à long terme. Jinsy Andrews, MD, MSc, FAAN, directrice des essais cliniques sur les maladies neuromusculaires au Columbia University Irving Medical Center, a expliqué à NeurologyLive® que "lorsqu'une personne atteinte de la maladie vient vous parler d'un traitement particulier qui est tout nouveau, elle voit les communiqués de presse et les médias qui en parlent. Elle se demande à quoi elle doit s'attendre. Les essais cliniques nous donneront des informations sur la sécurité et la tolérance pendant la période d'observation, qui est limitée dans le temps - ce n'est pas toute la vie d'une personne - et ils nous donneront des informations sur l'efficacité. Mais il y aura toujours des choses que nous ne saurons pas sur un médicament particulier qui sera approuvé."

Les rôles du réseautage et du Big Data

Pour des experts comme Andrews et Harms, il existe de nombreuses méthodes pour relever les défis engendrés par les progrès rapides, notamment la participation des patients et la collecte de données massives. M. Andrews note que les réunions qui privilégient la présence des patients - comme la réunion annuelle de la MDA - offrent une excellente occasion de s'engager avec des pairs pour obtenir un consensus à partir de l'expérience dans des endroits où les données font défaut. Les communautés de défense des droits et de patients se sont fait l'écho des aspects positifs des réunions scientifiques incluant les patients. Amy Shinneman, ambassadrice nationale de MDA en 2022 et patiente atteinte de la myopathie de Bethlem, a déclaré à NeurologyLive® lors de la réunion de cette année que le partage des décisions et l'engagement avec la communauté des médecins permettent aux patients d'avoir une vue d'ensemble.

Du côté des médecins, ces réunions sont l'occasion de "comprendre comment les nouvelles thérapies fonctionnent et qui est la population appropriée, et d'avoir cette discussion et de faire les tests appropriés pour s'assurer que vous avez suffisamment d'informations pour prendre une décision", a déclaré Mme Andrews. Elle a expliqué qu'"il est très important d'avoir cette discussion ouverte avec les gens. Ce type de réunion permet de rassembler ces informations, mais surtout de réunir les cliniciens spécialisés dans ces maladies particulières afin qu'ils puissent partager leurs expériences."

D'autre part, ce qu'on appelle la révolution du Big Data en médecine a conduit au développement de plusieurs grandes bases de données pour stocker des informations collectives afin d'éclairer la prise de décision clinique et d'enregistrer des informations importantes sur les patients. De nombreuses bases de données ont vu le jour au cours de la dernière décennie, offrant aux cliniciens spécialisés dans une variété de maladies, dont la SLA, plus de données que jamais sur les patients.

L'une de ces bases de données est le centre de données MOVR de la MDA, un centre national de données sur les patients atteints de maladies neuromusculaires qui recueille les données cliniques et les informations de diagnostic génétique des personnes vues dans les centres de soins MDA.9. Elisabeth Kilroy, PhD, qui est la directrice de MOVR, s'est entretenue avec NeurologyLive® sur l'importance de ces efforts en matière de big data pour le domaine neuromusculaire, et a partagé les objectifs de la MDA pour la plateforme, notant que l'objectif est que la base de données soit une source de données du monde réel pour les études de préapprobation ou la soumission réglementaire, ainsi que pour les études de suivi post-approbation.

"Nous avons vraiment passé beaucoup de temps à examiner les projets de directives publiés par la FDA concernant leur programme de données réelles, et à comprendre comment MOVR s'aligne actuellement - qu'il s'agisse de la plateforme sur laquelle nous saisissons les données, de notre processus de conservation des données, de notre audit des données, de notre vérification des documents sources. Il est important d'essayer de comprendre si l'on va autoriser l'utilisation de nos données", a déclaré Kilroy. "Nous considérons qu'il s'agit d'un espace idéal pour recueillir des études d'histoire naturelle, mais aussi pour servir de bras de comparaison externe pour la faisabilité des essais cliniques."

Kilroy a ajouté qu'à l'heure actuelle, la plateforme recueille non seulement des données sur les médicaments, mais aussi des données sur la participation aux essais cliniques, ce qui permet de suivre les participants au fur et à mesure de l'évolution de leur maladie et, espérons-le, d'informer la communauté clinique sur la façon dont les thérapies affectent cette progression. "Notre objectif premier cette année est d'accroître nos données de rencontre - c'est-à-dire notre ensemble de données longitudinales qui serviraient vraiment de preuves et de données du monde réel - et d'alléger le fardeau de la saisie des données. Nous essayons de travailler sur la façon d'intégrer le dossier médical électronique, de faire davantage de téléchargement par lots. Nous savons que c'est difficile. Tout le monde est débordé. Personne n'a la largeur de bande nécessaire pour tout faire. Mais nous sommes vraiment concentrés sur ces deux choses", a déclaré M. Kilroy.

M. Harms, qui participe lui-même à la gestion d'une base de données sur la SLA au Motor Neuron Center Columbia University, a souligné l'importance de ce type d'efforts de collecte et le rôle qu'ils peuvent jouer pour faire avancer le domaine. Le MOVR, a-t-il noté, dispose déjà de données sur plus de 2000 patients atteints de SLA suivis de manière prospective.

"Je pense que c'est là que la grande science de la SLA a reconnu un besoin, à savoir la collecte prospective d'informations cliniques longitudinales à coupler avec des biofluides qui peuvent être étudiés pour les biomarqueurs, puis des informations génétiques qui peuvent être étudiées pour l'implication génétique", a déclaré Harms. 
"Vous pouvez aller et venir avec des questions telles que: ce gène augmente-t-il la probabilité d'un bon ou d'un mauvais pronostic? Est-ce que cette mutation génétique augmente la probabilité que vous ayez une démence associée à votre SLA, ou une apparition bulbaire de votre SLA? Nous allons apprendre beaucoup de choses en étudiant ces bases de données".

En pensant à cette collecte de données, Harms a en outre exprimé son enthousiasme pour la variété des bases de données qui travaillent à cette tâche, expliquant que les différences entre elles offrent des atouts pour identifier potentiellement des choses que d'autres centres pourraient manquer. "Il est bon pour nous d'avoir de multiples bases de données qui abordent la question sous différents angles, et nous pouvons ensuite utiliser ces outils de big data - l'IA et d'autres algorithmes d'apprentissage automatique- pour les rassembler afin d'en apprendre davantage à partir de l'augmentation des chiffres dans ces différentes études", a déclaré M. Harms. 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : NEUROLOGY LIVE