Stroomversnelling in ALS-onderzoek: bespiegelingen over de vooruitgang van de zorg bij neuromusculaire aandoeningen

De grote bedrijvigheid van de afgelopen maanden met betrekking tot amyotrofische laterale sclerose blijkt een afspiegeling van de ontwikkelingen op het gebied van de zorg voor en het beheer van neuromusculaire ziekten in het algemeen.
Momenteel zit een diverse schare van onderzoekbehandelingen in de therapeutische pijplijn van neuromusculaire ziekten. Vooral de ontwikkeling van behandelingen voor amyotrofische laterale sclerose (ALS) is de afgelopen maanden in een stroomversnelling terechtgekomen, een bedrijvigheid die met veel enthousiasme wordt onthaald door de artsen- en patiëntgemeenschap.

Ook de timing voor de belangenbehartigers is uitstekend, want mei is de jaarlijkse ALS Bewustwordingsmaand, een geknipt moment om de ziekte onder de aandacht van het brede publiek te brengen. De geneeskunde is er het afgelopen decennium met grote sprongen op vooruit gegaan en door de behoefte aan lastverlichting en een grotere klemtoon op levenskwaliteit blijft ook de klinische praktijk niet onberoerd door een cultuur van belangenbehartiging. Ook de nood aan geschikte therapieën die de levenskwaliteit en het ziekteverloop gunstig beïnvloeden, is nooit groter geweest. En ondanks de toenemende druk lijkt het lopend onderzoek aan de verwachtingen tegemoet te komen.

Begin 2022 zijn twee veelbelovende therapieën op het bureau van het FDA beland. Ook andere therapieën boeken gestaag vooruitgang en vormen het voorwerp van een aantal publicaties. Tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Academy of Neurology (AAN) begin april kwamen trouwens een aantal cruciale updates over geneesmiddelen tegen ALS aan bod.

ALS-activiteiten in de pijplijn

In januari kreeg de orale formule van de antioxidanttherapie edaravone van Mitsubishi Tanabe Pharma America groen licht voor prioritair nazicht, nadat een reeks studies in fase 1 in 2019 was afgerond en een studie in fase 3 (NCT04165824) en een veiligheidsextensie (NCT04577404) waren gestart.1 De intraveneuze (IV) variant van de therapie werd in 2017 goedgekeurd voor ALS en op de markt gebracht onder de naam Radicava. Naar verwachting zal deze nieuwe orale formule tegen 12 mei 2022 door het FDA beoordeeld zijn.
Eerder al verklaarde Atsushi Fujimoto, voorzitter van MTPA, in een persbericht dat “een flexibele behandeling en formuleopties die beantwoorden aan de specifieke behoeften van de patiënten een topprioriteit zijn”, en dat de onderneming hoopt dat ze “deze nieuwe formule zo snel mogelijk aan de patiënten kan aanbieden”.1

Op dit nieuws volgde eind maart de controverse rond de andere veelbelovende therapie, AMX0035, de oraal en in vaste doses toegediende coformule van natriumfenylbutyraat en taurursodiol, ontwikkeld door Amylyx Pharmaceuticals. Met de PDUFA-deadline van 29 juni in het vooruitzicht, besloot het Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee van het FDA bij stemming dat de huidige gegevens onvoldoende efficiëntie bewijzen. Met 6 stemmen tegen 4 (6 nee; 4 ja; 0 onthoudingen) besloot het comité dat de gegevens van het fase 2/3 CENTAUR-onderzoek (NCT03127514) en van de open-labelextensie niet volstaan om AMX0035 te beschouwen als een effectieve behandeling tegen ALS.2

Tijdens een gesprek met NeurologyLive® in Seattle in de staat Washington gaven Justin Klee en Josh Cohen, beiden CEO van Amylyx, naar aanleiding van de jaarlijkse bijeenkomst van de AAN hun reactie op de beslissing van het Advisory Committee. Ze verklaarden trots te zijn op de gegevens van AMX0035. “Het is belangrijk dat we open kunnen communiceren over cruciale therapieën als AMX0035.

Aanvankelijk voelden we ons aangemoedigd, een beetje zoals bij onze presentatie voor de AAN. Het FDA beaamde dat het veiligheidsprofiel er goed uitziet. Bovendien was dit vooral een biostatische discussie. De opmerking van Dean Follman, PhD, de biostatisticus van het panel, dat we juist hadden gehandeld en dat dit een bijdrage kon leveren aan de efficiëntie van de behandeling, was dan ook zeer bemoedigend”, zegt Klee.

Cohen voegt hieraan toe dat “er een ernstige wetenschappelijke discussie werd gevoerd over onze statistische aanpak”, en beiden “blijven staan achter hun keuzes en veronderstellingen inzake modellering”. Cohen erkent dat Amylyx “een beetje verwonderd was over de twijfels omtrent de blindering van de studie. Die vertoonde volgens de onderneming geen mankementen, wel integendeel”.
Op de jaarlijkse bijeenkomst van de AAN werden ook nieuwe gegevens voorgesteld over het fase 2/3 CENTAUR-onderzoek (NCT03127514) en het fase 2 PEGASUS-onderzoek (NCT03533257) naar AMX0035. Die spitsten zich toe op het globale veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel bij patiënten met ALS en Alzheimer.3

Eén dag voor de vergadering van het FDA-comité over AMX0035 kreeg de pijplijn een kleine deuk toen Biogen en Ionis aankondigden dat ze op basis van de toplijnresultaten van hun fase 1-studie (NCT04288856) naar BIIB078 — eertijds IONIS-C9Rx — bij individuen van C9orf72-geassocieerde ALS het programma voor klinische ontwikkeling zouden stopzetten, inclusief de lopende open-labelextensiestudie.4

Deze antisens oligonucleotide (ASO) werd goed verdragen, met slechts milde tot matige negatieve bijwerkingen, die zich in gelijke mate voordeden bij zowel de behandelings- als de placebogroep. De meest voorkomende negatieve bijwerkingen waren valpartijen, procedurepijnen en hoofdpijn.

Ondanks deze tegenslag verstrekte Wave Life Sciences slechts enkele dagen later gegevens over zijn stereopure ASO in onderzoeksfase. Het product heet WVE-004 en is ontworpen om varianten die G4C2 bevatten als doelwit te kiezen. In een update van het lopende fase 1b/2a FOCUS-C9-onderzoek (NCT04931862) stelden de onderzoekers een krachtige en duurzame reductie vast van poly-GP-dipeptide-herhalingseiwitten in het cerebrospinaal vocht (CSF) na een behandeling met lage en eenmalige doses van WVE-004.5 Merit Cudkowicz, MD, MSc, directeur van het Sean M. Healey & AMG Center for ALS, hoofd Neurologie aan het Massachusetts General Hospital, en voorzitter van het FOCUS-C9 Clinical Advisory Committee, verklaarde dat “deze gegevens, hoewel nog wat precair, toch bemoedigend zijn en kansen bieden om de ziekte op RNA-niveau te lijf te gaan”.5

“Ook het flexibele ontwerp van de studie is bemoedigend. Dankzij deze vroege analyse kunnen we het dosisbereik reduceren en de respons op de doses en hun optimalisering nauwkeuriger en real-time exploreren”, voegt hij eraan toe.

Slechts enkele dagen daarvoor stelde Clene Nanomedicine tijdens diezelfde jaarlijkse bijeenkomst van de AAN nieuwe tussentijdse gegevens voor over een open-labelextensie van zijn fase 2 RESCUE-ALS-onderzoek (NCT04098406), dat de orale suspensie van goudnanokristallen in onderzoeksfase, gekend onder de naam CNM-AU8, evalueerde voor ALS. Deze gegevens suggereren dat mensen die deze behandeling genoten 70% meer overlevingskansen hadden. De therapie vertoonde een HR van 0,3 (P = ,006, log-rank test) voor de personen die met het studiegeneesmiddel werden behandeld, in vergelijking met de geschatte gemiddelde overlevingsduur volgens het voorspellingsmodel van het European Network for the Cure of ALS (ENCALS).6,7

“Na 36 weken placebo versus actieve samenstelling dienden we iedereen de actieve samenstelling toe en volgden hen op. In maart beoordeelden we de gegevens en de resultaten zijn indrukwekkend: dankzij de goudnanokristallen (CNM-Au8) ging de overlevingsduur van de patiënten er gevoelig op vooruit. Dit gold trouwens niet alleen voor patiënten die de hele tijd aan het actieve onderdeel deelnamen, maar ook voor de placebopatiënten die later op het actieve deel overschakelden”, aldus onderzoeker Matthew Kiernan, MBBS, PhD, DSc, FRACP, FAHMS, in een interview met NeurologyLive®. Een belangrijke toevoeging is dat de patiënten niet alleen langer leefden, maar ook een betere levenskwaliteit genoten.

Begin mei, dus enkele weken na de jaarlijkse bijeenkomst van de AAN, werd opnieuw vooruitgang geboekt met een potentieel middel. Sanofi kondigde aan dat het in het raam van zijn fase 2 HIMALAYA-studie (NCT05237284) was begonnen met het toedienen van SAR443820, een kleine molecule RIPK1-remmer, na veelbelovende fase 1-resultaten waarbij gezonde vrijwilligers het middel goed verdroegen. Voor de fase 2-studie werft men nog steeds deelnemers aan. In totaal wil men zowat 260 patiënten rekruteren. Het ontwerp bestaat uit twee delen: eerst een dubbelblinde, 24 weken durende periode waarbij twee keer per dag SAR443820 of een placebo oraal wordt toegediend, gevolgd door een open-label placebo-switchperiode die zal doorlopen tot week 106 voor de mensen die het eerste deel met succes hebben afgerond. Een screeningperiode van vier weken zal voorafgaan aan de 24 weken durende behandelingsperiode, en het open-labelgedeelte zal worden gevolgd door een twee weken durende opvolgingsperiode. De studie zal maximaal 110 weken duren.8

Vooruitgang inzake zorg en pleitbezorging

In een recent gesprek met NeurologyLive® weidde ALS-expert Matthew B. Harms, MD, geassocieerd professor Neurologie aan de Columbia University, en medisch consulent en zorgcentrumdirecteur van de Muscular Dystrophy Association (MDA), uit over een aantal recente ALS-ontwikkelingen en de effecten ervan op gesprekken met patiënten. Hij gewaagt daarbij specifiek van hoopgevende ontwikkelingen die toekomstige behandelingen een duwtje in de rug zullen geven.

“De eerste vraag die patiënten me steeds stellen, is hoe ver we nog af staan van een remedie. Ik antwoord daarbij graag met een analogie: ALS uit de wereld helpen, is een beetje als een voertuig assembleren”, legt Harms uit. “Alle onderdelen moeten netjes op hun plaats zitten. Maar dat lukt niet alvorens de software pico bello in orde is, de batterij lang genoeg kan meegaan, en het GPS-systeem naar behoren werkt. Voor zo’n auto kan rijden, moet een groot aantal complexe aspecten in elkaar passen. Alle ALS-onderzoek dat we de afgelopen 20 jaar hebben verricht of geïnitieerd, is een beetje als die individuele componenten, die nu moeten worden geassembleerd.”

Harms is opgetogen over de uitbreiding van het aantal moleculaire instrumenten die zich richten op individuele genen om hun expressie te beïnvloeden, over de sequencing van genetische informatie, en over de identificatie van therapeutische doelwitten. Hij zegt ook dat de rekrutering voor klinisch onderzoek dusdanig verbeterd is dat de lengte van de studies wordt geoptimaliseerd zonder de resultaten te compromitteren. “Tegelijkertijd heeft de belangenbehartiging in Washington, DC, en in feite in de hele wereld dankzij de sociale media en het feit dat patiëntorganisaties de handen in elkaar slaan in, een hoge vlucht genomen. Op die manier komt het nodige geld voor onderzoek binnen”, aldus Harms.

Er zit beweging in de ALS-pijplijn en dat zorgt voor het nodige animo in de gemeenschap. Dat animo wordt volgens Harms door organisaties als de ALS Association en andere groepen die de patiëntbelangen behartigen zoveel mogelijk omgezet in ware drijfkracht. In maart vertolkte Calaneet Balas, MSc, MBA, voorzitster en chief executive officer van de ALS Association, datzelfde gevoel aan NeurologyLive®. Ze zei dat "het bemoedigend is dat veel mensen in de ALS-gemeenschap de zaken in een stroomversnelling willen brengen. Dit gevoel van hoogdringendheid is tastbaar in elk gesprek dat ik heb. En als we nadenken over de toekomst, moeten we ons niet alleen afvragen hoe we gaan functioneren als ALS-gemeenschap, maar ook als neurologische gemeenschap."

Al deze activiteiten vormen een beetje een microkosmos van het hele veld, want er wordt grote vooruitgang geboekt op het gebied van behandelingen voor een behoorlijk aantal ziektes. In maart, tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de Muscular Dystrophy Association, zeiden veel experten dat de uitdagingen die gepaard gaan met deze snelle vooruitgang goed voelbaar zijn. Goed geïnformeerd blijven over de vele potentiële nieuwe opties voor klinisch onderzoek kan moeilijk worden naarmate er meer potentiële geneesmiddelen in circulatie komen.

Eenmaal behandelingen zijn goedgekeurd door het FDA, rijzen trouwens enorm veel vragen over de optimalisatie, over de ideale patiëntpopulatie, en in iets mindere mate over de resultaten op lange termijn.

Jinsy Andrews, MD, MSc, FAAN, directeur Neuromusculaire Klinische Studies aan het Columbia University Irving Medical Center, sprak eveneens met NeurologyLive® en zei dat “wanneer mensen die aan een bepaalde ziekte lijden met je komen praten over een gloednieuwe therapie, ze eerst naar de persberichten en hun bronnen kijken. Ze vragen zich af wat ze moeten verwachten. Klinisch onderzoek verstrekt daarbij informatie over de efficiëntie en ook over de veiligheid en verdraagbaarheid binnen de observatieperiode. Dat is noodgedwongen een beperkte periode — het is nu eenmaal geen volledig leven. Daar staat tegenover dat we over sommige aspecten van een goedgekeurd geneesmiddel in het duister zullen blijven tasten.”

Het belang van netwerken en ‘big data’

Volgens experten als Andrews en Harms bestaan er veel methodes om de uitdagingen aan te gaan die gepaard gaan met de snelle ontwikkelingen. Patiëntengagement en het verzamelen van ‘big data’ zijn er twee van. Andrews merkt op dat bijeenkomsten die een prioriteit maken van de aanwezigheid van patiënten — zoals de jaarlijkse MDA-meeting — een uitstekende gelegenheid bieden om tot een consensus te komen op basis van ervaring met gebieden waarvoor gegevens ontbreken. De positieve kanten van wetenschappelijke bijeenkomsten waarbij patiënten betrokken zijn, vinden weerklank bij de belangenbehartigers en de patiëntgemeenschap. Amy Shinneman is nationaal ambassadrice van MDA 2022 en lijdt aan Bethlem-myopathie. Zij vertelde NeurologyLive® tijdens de meeting van dit jaar dat deelname aan de besluitneming en intensief contact met de artsengemeenschap patiënten een vollediger beeld verschaffen.

Artsen vinden dan weer dat deze bijeenkomsten de kans bieden om “te weten komen hoe nieuwe therapieën werken en welke mensen de geschikte populatie vormen. Het is goed deze discussie aan te gaan en de nodige tests uit te voeren, en zodoende over voldoende informatie te beschikken voor een goed onderbouwd oordeel”, aldus Andrews. Ze zegt dat “dergelijke open gesprekken erg belangrijk zijn. Dankzij dit soort meetings kunnen we alle nodige informatie verzamelen en, wat nog belangrijker is, artsen die gespecialiseerd zijn in deze specifieke ziektes bij elkaar brengen zodat ze hun ervaringen kunnen delen.”

Anderzijds heeft de zogenoemde ‘big data’-revolutie in de geneeskunde geleid tot de ontwikkeling van verscheidene grote databanken, waarin collectieve informatie die het klinisch beslissingsproces kan beïnvloeden en belangrijke gegevens over de patiënten opgeslagen liggen. Veel van deze databanken ontstonden de afgelopen tien jaar en dankzij hen beschikken clinici die gespecialiseerd zijn in een waaier van ziektes, waaronder ALS, over meer patiënt gerelateerde gegevens dan ooit.

Eén van deze databanken is de MOVR-dataspil van de MDA, een nationale patiëntdatabank voor neuromusculaire ziektes die klinische gegevens en genetische diagnostische informatie verzamelt van mensen die de zorgcentra van de MDA bezochten.9 Elisabeth Kilroy, PhD, is de directrice van MOVR. Zij sprak met NeurologyLive® over het belang van deze ‘big data’-projecten voor het neuromusculaire veld.

Volgens haar moet dit platform een bron van realistische gegevens vormen, zowel voor studies die aan de goedkeuringsaanvraag of regelgevende aanvraag voorafgaan, als voor opvolgingsstudies na goedkeuring.

"We hebben de kladrichtlijnen van het FDA over hun programma voor realistisch bewijsmateriaal grondig bestudeerd. We gaan ook grondig na hoe goed MOVR daar momenteel in past — op het niveau van het platform zelf en op het niveau van databeheer, data-auditing en de verificatie van de brondocumenten. Het is belangrijk voor ons zicht te krijgen op de bruikbaarheid van onze gegevens”, zegt Kilroy. "MOVR is voor ons niet alleen een grote ruimte waarin we studies over de natuurlijke geschiedenis verzamelen, maar ook een extern vergelijkingspunt voor de haalbaarheid van klinisch onderzoek."

Kilroy voegt hieraan dat het platform sinds kort niet alleen gegevens over geneesmiddelen verzamelt, maar ook data over deelname aan klinisch onderzoek. Op die manier kunnen deelnemers in de loop van hun ziekte worden opgevolgd. Dat kan de klinische gemeenschap hopelijk nuttige informatie opleveren over de manier waarop therapieën het ziekteverloop beïnvloeden. "Dit jaar is ons hoofddoel onze ‘encounter’-gegevens uit te breiden — dat is een longitudinale dataset die kan dienen als realistisch bewijsmateriaal — en ook de last van het inbrengen van gegevens te verlichten. We willen het elektronisch gezondheidsbestand integreren, meer en meer werken met een ‘batch upload’. We beseffen dat dit moeilijk is. Iedereen wordt overstelpt. Eigenlijk is dit te veel van het goede, maar toch spitsten we ons toe op die twee aspecten", aldus Kilroy.

Harms staat zelf mee in voor een ALS-databank aan het Columbia University Motor Neuron Center en wijst op het belang van deze types van inzameling en de nuttige rol die ze kunnen vervullen. MOVR beschikt volgens hem nu al over gegevens van meer dan 2.000 prospectief opgevolgde patiënten met ALS.

“De grote wetenschap heeft inzake ALS een behoefte erkend aan de prospectieve inzameling van longitudinale klinische informatie, gekoppeld aan biovochten die we kunnen bestuderen als biomerkers, en ook genetische informatie die we kunnen bestuderen omwille van haar genetische implicaties”, zegt Harms. “We kunnen ons nu bijvoorbeeld de vraag stellen of een bepaald gen de kans op een goede of slechte prognose verhoogt dan wel of een bepaalde genetische mutatie de kans op degeneratie gekoppeld aan ALS of een bulbaire aanvang van de ziekte verhoogt? We zullen ongetwijfeld veel leren uit deze databanken.”

Harms is ook enthousiast over de verscheidenheid van de databases. Deze differentiatie kan volgens hem tot grote ontdekkingen leiden.

“Het is goed dat we beschikken over gegevensbanken die de zaken vanuit verschillende hoeken benaderen. We kunnen ze dan ook als ‘big data’-instrumenten gebruiken — de AI en andere algoritmes voor machinaal leren. Door al die gegevens samen te brengen, zullen we veel leren”, aldus nog Harms.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: NEUROLOGY LIVE