Erreurs de localisation, formation d’agrégats et défauts de protéolyse dans la SLA

Atsushi Tsubota, Hidenori Ichijo, Kengo Homma

Laboratory of Cell Signaling, Graduate school of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan

Publication spéciale:  Signaux cellulaires et mortalite neuronale

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la dégénération des neurones moteurs. Les caractéristiques observées dans la SLA sont le mauvais emplacement et l’agrégation des protéines dans les neurones moteurs affectés. Les mutants Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) ou de la protéine liée TAR DNA (TDP-43) qui causent la SLA ont été identifiées dans des localisations aberrantes. Ces agrégations contiennent les éléments des gènes facteurs de SLA, y compris SOD1 et TDP-43. En particulier, les agrégations TDP-43 positives ont été identifiées même dans des cas de SLA sporadique, indiquant l’importance de la formation d’agrégats dans la pathogénèse de la SLA. Diverses protéines autres que les éléments facteurs du gène de la SLA font aussi partie de ces agrégats. L’hypothèse est que les changements de conformation des protéines induits par ces mutations génétiques sont la cause de la redistribution aberrante et de la formation des agrégats, résultant en une perte fonctionnelle ou une hausse de la toxicité neuronale via des interactions secondaires. De plus la protéine contenant de la valosine (VCP), l’ubiquilin2 (UBQLN2) et l’optineurine (OPTN), qui sont liées au système de protéolyse ont également été identifiées comme des gènes facteur de SLA. Ces observations suggèrent que l’homéostase aberrante des protéines causée par la localisation erronée, la formation d’agrégats et les défauts du système de protéolyse sont les cause sous-jacentes de la toxicité neuronale dans la SLA. Dans cette étude, nous nous concentrons sur l’homostase déficiente des protéines observée dans la SLA pour évaluer le potentiel de toxicité neuronale.

Traduction : J. Rolland

Source : AIMS Press