Mislokalisatie, aggregatievorming en gebrekkige proteolyse bij ALS

Atsushi Tsubota , Hidenori Ichijo, Kengo Homma

Laboratorium voor Celsignalering, Graduaatschool van Farmaceutische Wetenschappen, Universiteit van Tokio, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokio, Japan

Speciale uitgave: Celsignalering en neuronale celdood

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve ziekte gekenmerkt door de degeneratie van motorneuronen. Typisch voor ALS zijn de mislokalisatie and aggregatie van eiwitten in de aangetaste motorneuronen. De mutanten van Cu/Zn-superoxidedismutase (SOD1) of het TAR DNA-bindingseiwit (TDP-43) die ALS veroorzaken, lokaliseren zich volgens verslagen op afwijkende wijze. Deze aggregaties bevatten de producten van ALS-veroorzakende genen, waaronder SOD1 of TDP-43. In het bijzonder werden TDP-43-positieve aggregaties zelfs in sporadische ALS-gevallen geïdentificeerd, wat het belang aangeeft van aggregaatvorming in de pathogenese van ALS. Buiten ALS-veroorzakende genproducten komen ook diverse andere eiwitten voor in deze aggregaten. Er wordt van uitgegaan dat de genetische mutatiegeïnduceerde structurele veranderingen van eiwitten de afwijkende redistributie en de vorming van aggregaten veroorzaken. Dat resulteert in functieverlies of een toename van neuronale toxiciteit via de ongewenste interacties. Ook valosine bevattende eiwitten (valosin-containing protein (VCP)), ubiquiline2 (UBQLN2) en optineurine (OPTN), die gerelateerd zijn aan het proteolysesysteem, werden geïdentificeerd als ALS-veroorzakende genen. Deze feiten suggereren dat de afwijkende eiwithomeostase die wordt gemedieerd door mislokalisatie, aggregaatvorming of gebreken in het proteolysesysteem de onderliggende oorzaken zijn van neuronale toxiciteit bij ALS. Hier spitsen we ons toe op de beschadigde eiwithomeostase die we vaststellen bij ALS om het potentieel voor motorneuronentoxiciteit te bespreken.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: AIMS Press