Un modèle plus modeste/ Un meilleur modèle

Une simplification pourrait mieux représenter la SLA

En créant un modèle "limité" de la SLA, un chercheur et ses collègues de Packard pourraient bien en avoir trouvé un qui est plus réaliste, reflétant même la baisse de la capacité de réflexion qui peut survenir avec la maladie.

L’article récemment publié dans la revue Brain par une équipe canadienne dirigée par Jean-Pierre Julien rapporte la promesse de nouveaux modèles basés sur la protéine TDP-43.

Cela fait à peu près cinq ans que nous avons appris que, chez  bon nombre de patients, la SLA est liée d’une manière ou d’une autre à TDP-43. En 2006 un nombre de découvertes ont démontré que des versions ‘mal repliées’ de la protéine se manifestent régulièrement chez des personnes atteintes par la maladie. La plupart des chercheurs à cette époque, ont qualifié cette découverte de ‘tremblement de terre’ et ce n’est pas une surprise qu’un flot de recherches ait démarré. Au sommet un ouragan de modèles pour animaux s’est déclaré, basé sur TDP-43, qui peut-être pouvaient nous expliquer comment la maladie fonctionne et pourrait être traitée.

Les chercheurs de Packard n’ont pas lésiné à ce sujet: ils ont développé des modèles TDP-43 pour animaux sur des poissons, mouches, levure, rats et vers. Ailleurs aussi, les labos se sont attelés à concevoir toujours d’autres modèles.

Ce que nous avons
Malgré que les techniques transgéniques, pour introduire des gènes humains chez des animaux, puissent être différentes, les résultats montrent, dans le monde entier, une tendance vers l’une ou l’autre direction: Dans un modèle les chercheurs augmentent la quantité de protéine humaine chez les animaux, avec comme résultat un surplus de TDP-43. C’est le principe du canon pour tuer une mouche pour être sûr que l’effet de la protéine n’a pas été négligé. D’autres modèles contiennent de grandes quantités de protéine anormale TDP-43-, résultant de l’administration du gène humain TDP-43 mutant.

Quelle que soit la voie suivie, les organismes types deviennent paralysés ou au moins aussi fortement  affectés qu’en cas de SLA- et meurent peu après.

Le chercheur de Packard Julien et son équipe à l’Université de Laval à Québec sont néanmoins convaincus, que les patients porteurs du gène familial TDP-43 du moins, sont protégés d’une mort rapide, ou à un jeune âge, du fait des décennies qui s’écoulent avant que la SLA ne se manifeste.

En outre, même si TDP-43 augmente au cours de la SLA humaine - telle que mesurée post-mortem dans la moelle épinière - les patients n'ont apparemment pas la surproduction massive de la protéine que certains modèles présentent. En bref, Julien voit cette surabondance de modèles comme un inconvénient. «Chez les souris modèle, par exemple," dit-il, «de tels niveaux de TDP-43 peut masquer des changements pathologiques qui surviennent comme les animaux vieillissent.

Trois nouveaux modèles             
Pour éviter ces écueils, son équipe a créé sur mesure trois nouveaux modèles murins. Julien affirme qu’idéalement, « ils devraient mieux copier le déroulement de la pathologie humaine. »

Dans l'une, ils ont introduit l’ensemble des gènes qui codent la protéine TDP-43t humaine normale. Les deux autres modèles portent un ou deux gènes mutants connus SLA. Ces deux gènes familiaux créent le TDP-43 défectueux. Mais il y a plus important: une variation de la technique moléculaire habituelle adoucit l'expression génique, tout en garantissant que la résultante protéine TDP-43 – défectueuse ou non – ne se répande dans le système nerveux.

Aucune souri n’a montré une détérioration, probablement du fait des taux modérés de TDP - 43. Les animaux n’étaient pas paralysés. Leur survie n’a pas été écourtée fortement. Mais la perte progressive de ces capacités, aussi bien que les changements microscopiques et moléculaires chez les souris, sont comparables à ceux rencontrés chez les patients.

Les faits
Comme dans la SLA humaine, par exemple, toutes les souris transgéniques ont montré une faiblesse musculaire croissante par leur difficulté à rester sur une tige tournante - un test standard. La vitesse et le degré dépendaient selon le modèle animal.

Des tests dans des labyrinthes et d'autres outils ont révélé une diminution régulière de l'apprentissage et la mémoire. Les études négligent souvent ces changements cognitifs sur des modèles animaux. Mais considérant que la moitié environ des patients atteints de SLA développent une certaine perte de capacité de réflexion, * de tels changements dans les modèles peuvent être considérés.

Sur une échelle microscopique, l'apparition d'inclusions - dépôts de protéines malformées TDP-43 et autres - sont une caractéristique de SLA. Dans les nouveaux modèles, les inclusions dans la moelle épinière des animaux et le cerveau augmentent avec l'âge. Particulièrement importantes en tant que marqueur scientifique, les inclusions testée comme ubiquitaires- marquaient une destruction – cas typique pour cette maladie

Les chercheurs ont également noté des signes classiques de dégénérescence des motoneurones chez les souris mutantes porteuses de TDP-43, à savoir la libération de filaments internes de différentes tailles. Et ils ont recueilli des signes «frappants» d'inflammation du système nerveux - typique de la SLA au début - qui sont apparus peu avant les changements cognitifs

«Les modèles semblent refléter le rythme de la maladie de manière plus réaliste», explique Julien. «Nous espérons qu'ils vont apporter un nouvel éclairage au mystère biologique de la SLA et permettre de tester de nouveaux médicaments. »

- Marjorie Centofanti

Traduction: Ghislain D'amour

Source: Packard Center