Cartographie des critères d'évaluation: Comment construire un essai clinique sur la SLA

Des attentes différentes en matière de critères d'évaluation et d'efficacité peuvent rendre difficile la conception d'un essai clinique sur la SLA. Clinical Trials Arena examine les moyens d'atténuer les obstacles au développement des médicaments..

Ce qu'il faut savoir:

- Les organismes de réglementation veulent des données sur la survie des patients atteints de SLA, mais leur collecte peut prendre beaucoup de temps. Ils reconnaissent l'importance des paramètres fonctionnels et des mesures de la qualité de vie comme signal précoce d'efficacité.

- L'ALSFRS-R est un critère fonctionnel largement utilisé, mais les autorités réglementaires craignent qu'il ne génère des données incomplètes si les patients abandonnent. Pour pallier ce problème, la FDA préfère un critère qui classe conjointement la fonction et la survie, comme CAFS (ECAF = évaluation combinée de la fonction et de la survie).

- Les essais sur la SLA doivent essayer de stratifier les patients en fonction de la gravité de la progression de la maladie pour obtenir des données propres. Les travaux en cours sur les biomarqueurs de l'état de la maladie pourraient faciliter les essais futurs.

- L'EMA a des critères d'approbation plus stricts, mais cela n'exclut pas la possibilité d'un dépôt et d'une approbation plus rapides auprès de la FDA.

- Les payeurs européens ont un seuil de données d'efficacité encore plus élevé que les autorités réglementaires américaines ou européennes, mais ces payeurs sont réceptifs à l'idée de lier les paiements aux résultats des futurs essais.

Lorsque l'université de Harvard a rencontré la FDA pour discuter d'un essai clinique de plate-forme pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA), chaque partie avait un critère d'évaluation principal différent en tête.

Robert Glanzman, CMO de Clene Nanomedicine, qui a participé à une réunion avec la FDA et Harvard, a déclaré que l'agence voulait un critère d'évaluation primaire d'évaluation combinée de la fonction et de la survie (CAFS). L'ECAF classe les résultats cliniques des patients en fonction de la survie, ainsi que du ALS Functional Rating Score - Revised (ALSFRS-R). À lui seul, l'ALSFRS-R est un critère d'évaluation primaire largement utilisé et validé dans les essais cliniques sur la SLA.

"La FDA aime l'ECAF parce qu'il n'y a pas de données manquantes", explique M. Glanzman. "Tout le monde, y compris les patients qui abandonnent l'étude, contribue au score classé".

Cependant, après une longue discussion, la FDA a accepté d'utiliser le critère d'évaluation préféré de Harvard, l'ALSFRS-R, qui est plus sensible aux changements dans la progression de la maladie SLA. L'étude de phase II/III HEALEY (NCT04297683) est en cours, avec pour critère d'évaluation principal la modification de l'ALSFRS-R après 24 semaines et la survie comme l'une des trois mesures secondaires.

Le candidat principal de Clene, le CNMAU-8, fait partie d'un bras de l'étude HEALEY (NCT04414345), dont les résultats sont attendus pour la mi-2022. Bien que M. Glanzman considère que les deux options de critère d'évaluation primaire sont valables, il plaidera auprès de Harvard et de la FDA pour que le critère d'évaluation de HEALEY soit changé en ECAF, alors que les données sont encore en aveugle. Étant donné que le profil de sécurité du CNMAU-8 semble irréprochable, il estime qu'il y a moins de risques à utiliser le critère d'évaluation préféré de la FDA, à savoir l’ECAF.

Le débat sur le critère d'évaluation principal de HEALEY reflète de nombreux défis plus larges auxquels les développeurs de médicaments sont confrontés lorsqu'ils cherchent à mettre au point des traitements contre la SLA. La SLA est une maladie neurodégénérative rare et progressive dont l'espérance de vie moyenne est de quatre ans après le diagnostic. Bien que le paysage du développement de médicaments contre la SLA ait été historiquement clairsemé, les résultats de plusieurs essais cliniques seront la tête d'affiche d'une année 2022 chargée.

Toutes les parties prenantes souhaitent que les critères d'évaluation soient sensibles aux changements subtils de la maladie, mais aussi qu'ils soient corrélés à une amélioration de la qualité de vie. En outre, la sélection de biomarqueurs efficaces, la stratification des patients en fonction de la gravité de la maladie et la satisfaction des autorités de réglementation aux États-Unis et en Europe constituent des défis supplémentaires. Comme le fait remarquer Richard Sear, directeur commercial chez Dolon, une société britannique de conseil en accès au marché spécialisée dans les maladies rares: "Il est vraiment difficile de concevoir une étude sur la SLA qui réponde à tous ces besoins".

 

L'équilibre idéal des critères d'évaluation des essais cliniques sur la SLA

Il y a 30 ans, on pensait que la survie était le seul critère d'évaluation pertinent dans la SLA, note le Dr Jeremy Shefner, président du Barrow Neurological Institute. Cependant, un essai de survie nécessite le suivi de centaines de patients sur une longue période, ce qui n'est pas un moyen efficace de développer des médicaments, ajoute-t-il.

ALSFRS-R est un critère d'évaluation primaire fonctionnel couramment utilisé, mais il peut conduire à des données manquantes que la FDA a du mal à interpréter, dit Glanzman. En revanche, en tant qu'analyse conjointe de la fonction et de la survie, l'ECAF fournit un score classé à tous les patients, y compris ceux qui abandonnent les essais, ajoute-t-il.

Dans un document d'orientation de 2019, la FDA a résumé sa position sur les critères d'évaluation des essais sur la SLA: "Si la fonction du patient est destinée à être évaluée par le résultat primaire, la mortalité doit être intégrée au résultat primaire par une méthode d'analyse qui combine la survie et la fonction en une seule mesure globale."

Avec l'AMX0035 d'Amalyx Pharmauticals, ces préoccupations réglementaires concernant l'ALSFRS-R se sont avérées. Dans l'essai de phase II CENTAUR (NCT03127514) mené auprès de 135 patients, l'AMX0035 a satisfait à son critère d'évaluation principal, à savoir la modification de l'ALSFRS-R après six mois. Cependant, l'AMX0035 a été initialement rejeté par la FDA, en grande partie parce que l'agence ne savait pas comment interpréter les quelque 20 % de patients qui ont abandonné l'étude, explique Glanzman. La FDA est revenue sur son rejet initial et examine actuellement le dossier d'approbation de l'AMX0035, la date de la PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) étant fixée au 29 juin.

Pour améliorer leurs chances de recevoir l'approbation de la FDA, les essais sur la SLA doivent comporter une partie de six mois contrôlée par placebo avec un critère fonctionnel, suivie d'une période ouverte au cours de laquelle d'autres données de survie sont recueillies, note M. Glanzman. Cette conception permet d'équilibrer l'obtention de données fonctionnelles sensibles à court terme avec les données de survie à plus long terme souhaitées par les autorités règlementaires.

La qualité de vie des personnes atteintes de SLA est la clé de l'essai clinique

Pour convaincre les autorités de réglementation et les organismes payeurs de l'efficacité d'un médicament contre la SLA, les développeurs de médicaments doivent inclure une variété de paramètres mesurant la fonctionnalité et la qualité de vie de la SLA, explique M. Sear. "Il n'y a pas qu'un seul critère d'évaluation de la SLA qui va plaire aux régulateurs et convaincre les payeurs."

En dehors de l'ALSFRS-R, il existe d'importantes mesures pulmonaires et évaluations quantitatives de la force de la SLA, ajoute M. Shefner. Le domaine de la SLA a également mis l'accent sur les mesures de la qualité de vie, notamment le questionnaire d'évaluation de la SLA en 40 questions (ALSAQ 40), note-t-il. L'ALSAQ 40 est une évaluation du patient portant sur cinq catégories de qualité de vie: mobilité, vie quotidienne, manger et boire, communication et réaction émotionnelle.

Les entreprises doivent persuader les autorités règlementaires que les paramètres fonctionnels de la SLA sont en corrélation avec la prolongation de la vie des patients dans des conditions de qualité de vie favorables, déclare l'ancien régulateur européen Lincoln Tsang, actuellement responsable de European Life Sciences Practice (= pratique européenne des sciences de la vie) chez Ropes & Gray. Prolonger la survie à des stades précoces de la SLA, lorsque les patients sont plus aptes à fonctionner, est beaucoup plus utile que de prolonger la survie à des stades plus avancés de la SLA, explique M. Sear.

Les biomarqueurs pourraient faciliter la sélection des patients

La SLA est une maladie très hétérogène, tant par son mode de présentation que par sa rapidité d'évolution, explique M. Sear. Par conséquent, les essais doivent viser à restreindre les critères d'inclusion aux patients dont le taux de progression est relativement homogène, ajoute Shefner.

Les cliniciens souhaitent souvent que les essais soient stratifiés par patients à progression lente et rapide, mais cela peut être extrêmement difficile en raison des variations dans les génotypes qui sous-tendent la maladie, explique Sear. La SLA peut commencer à présenter des symptômes en affectant la fonction des membres ou du bulbe, et une grande majorité des cas ne sont pas directement liés à des antécédents familiaux identifiables.

Par conséquent, le développement de biomarqueurs de l'état de la maladie dans la SLA fait l'objet d'une attention particulière, ce qui pourrait faciliter la sélection des patients à l'avenir, ajoute Shefner. Par exemple, des données récentes suggèrent que la chaîne légère des neurofilaments (NfL) pourrait être associée à une progression plus rapide de la SLA, dit-il. Pour l'instant, il n'y a pas de biomarqueurs validés dans les essais cliniques visant à l'homologation.

À l'avenir, les biomarqueurs d'engagement de la cible pourraient jouer un rôle important dans les essais de SLA au stade précoce. Ils pourraient à la fois fournir des informations importantes sur les résultats et aider à la sélection des patients pour des médicaments spécifiques dont les cibles sont comprises.

Les normes réglementaires de la SLA varient

La SLA n'est pas une maladie limitée à une région, et elle touche des populations dans toutes les régions du monde. Selon la base de données des essais cliniques de GlobalData, il existe actuellement 125 essais cliniques actifs sur la SLA en Asie, en Europe, en Amérique du Nord et du Sud. Ce chiffre comprend 59 essais en Amérique du Nord et 47 essais en Europe.

Pourtant, les deux plus grands marchés de développement de médicaments, les États-Unis et l'Europe, peuvent avoir des normes très différentes en matière d'approbation réglementaire. "Il existe un écart entre l'EMA et la FDA, l'EMA étant souvent légèrement plus restrictive et exigeante", note M. Sear.

Les régulateurs européens n'acceptent pas les données inférieures à un an, alors que la FDA autorise un essai de six mois suivi d'une extension ouverte, note Glanzman. L'EMA prévoit également un bras de comparaison actif, alors que la FDA est ouverte aux essais contrôlés par placebo, ajoute Tsang. L'EMA utilise le comparateur non seulement pour aider à évaluer l'efficacité d'un nouveau traitement, mais aussi pour déterminer la sensibilité du test de l'essai, explique-t-il.

En 2017, ces attentes variées ont eu un impact sur les plans de Mitsubishi Tanabe Pharma pour son médicament contre la SLA, Radicava (edaravone). Radicava a reçu l'approbation de la FDA pour la SLA après avoir atteint son critère d'évaluation primaire ALSFRS-R dans une étude de phase III de 24 semaines, contrôlée par placebo (NCT01492686). Cependant, la société a retiré sa demande de mise sur le marché en Europe après que l'EMA ait exprimé des inquiétudes quant à la courte durée de l'étude et à son efficacité dans des mesures autres que l'ALSFRS-R.

Les entreprises peuvent mener des essais distincts aux États-Unis et en Europe pour répondre à des exigences réglementaires différentes. Cependant, si un essai destiné à satisfaire aux exigences européennes plus strictes se passe mal, cela pourrait avoir un impact négatif sur la demande américaine de la société pharmaceutique, note Sear. En plus de HEALEY, qui recrute aux États-Unis, Clene prévoit de mener un essai européen distinct de CNMAU-8 à l'avenir, indique Glanzman.

Les payeurs européens plus stricts en matière de couverture

Si un essai sur la SLA montre une amélioration de la survie globale de plus de trois mois par rapport à un comparateur actif, le développeur du médicament est en très bonne position pour négocier avec n'importe quel payeur, dit Sear. Comme la progression de la SLA est très hétérogène et que les essais portant sur la survie nécessitent de longues périodes de temps et un nombre extrêmement élevé de patients, les payeurs comprennent que cette barre est difficile à atteindre, ajoute-t-il.

De nombreux essais sur la SLA sont conçus pour montrer une amélioration de 20% des critères d'évaluation fonctionnels tels que l'ALSFRS-R, ce qui pourrait suffire à satisfaire les organismes de réglementation, ajoute M. Sear. Cependant, les développeurs de médicaments contre la SLA doivent s'attendre à ce que les payeurs demandent des données au-delà de celles qu'ils prévoient de soumettre pour l'approbation règlementaire, ajoute Tsang.

Pour les paramètres fonctionnels comme l'ALSFRS-R, les payeurs exigeront probablement une amélioration d'au moins 30% pour la couverture, en particulier lorsque les données sur la survie sont limitées, ajoute M. Sear. Les payeurs européens chercheront également des preuves suggérant que les données de survie pourraient devenir statistiquement significatives avec le temps et être corrélées avec les données des critères fonctionnels, ajoute-t-il.

En raison des besoins non satisfaits et du défi que représente la collecte de données sur la survie, les payeurs sont disposés à négocier des accords. Il est courant pour les payeurs européens de conclure des accords avec les développeurs qui lient les paiements futurs à un suivi à long terme qui confirme la survie, note M. Sear.

La vision à long terme porte ses fruits

Bien que la conception d'un essai clinique sur la SLA puisse être difficile, une conception stratégique de l'essai peut rapporter des dividendes à long terme. Un ensemble idéal de critères d'évaluation, collectés stratégiquement pendant toute la durée de l'essai, comprendrait des évaluations fonctionnelles, des données sur la survie et des mesures de la qualité de vie afin de consolider la valeur réelle d'un traitement.

Les essais doivent viser à stratifier les patients atteints de SLA en fonction du taux de progression de la maladie. Les développeurs doivent se tenir au courant des recherches en cours sur les biomarqueurs qui pourraient aider à identifier les sous-populations idéales à étudier. Compte tenu de l'éventail des données attendues par les organismes de réglementation et les payeurs, les entreprises pharmaceutiques doivent impliquer toutes les parties prenantes dans le processus de conception de l'essai le plus tôt possible.

Au niveau mondial, on estime que la SLA touche deux personnes sur 100.000 et que les besoins non satisfaits sont importants. Une stratégie à long terme pour faire passer les médicaments des essais cliniques au marché pourrait porter ses fruits à long terme.

Calendrier des étapes de la SLA

Entreprise clinique	Nom médicament	Essai clinique	Étape 2022
Amylyx Pharmaceuticals	AMX0035	Essai phase II CENTAUR	Date PDUFA 29 juin
Biohaven Pharmaceuticals	verdiperstat	Essai phase II/III HEALEY ALS	Données mi-2022
Clene Nanomedicine	CNMAU-8	Essai phase II/III HEALEY ALS	Données au 1er semestre 22
Prilenia Therapeutics	pridopidine	Essai phase II/III HEALEY ALS	Données au 3me trimestre 22
Wave Life Sciences	WVE-004	Essai phase I/II	Données en 2022
Eledon Pharmaceuticals	AT-1501	Essai phase IIa	Données en 2022

 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : Clinical Trials Arena