Éléments de preuve pour une base oligogénétique de sclérose latérale amyotrophique
14-06-2012
Marka van Blitterswijk, Department of Neurology, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Centre Utrecht, Utrecht 3584 CX, The Netherlands
Résumé
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une affection neurodégénérative fatale avec une importante composante héréditaire. Dans les pedigrees touchés par la forme familiale, la pénétrance incomplète est souvent observée. Nous avons émis l'hypothèse que cela pourrait être causé par un héritage complexe de facteurs de risque dans de multiples gènes. Par conséquent, nous avons vérifié 111 patients ayant la forme familiale (fALS) venant de 97 familles ainsi que d’importantes cohortes de patients ayant la forme sporadique (sALS) et des sujets de contrôle pour les mutations dansTARDBP, FUS/TLS, SOD1, ANG, et C9orf72. Des mutations ont été identifiées dans 48 % des familles fALS, dans 8 % des patients sALS et dans 0,5 % de sujets de contrôle. Dans 5 des familles fALS, nous avons identifié plusieurs mutations dans les gènes associés à la SLA. Nous avons détecté le FUS/TLS et leTARDBP en combination avec des mutations ANG , et le C9orf72 avec des mutations TARDBP, SOD1, et FUS/TLS. L'analyse statistique a démontré que la présence de multiples mutations chez les fALS est plus fréquente que prévue par l’hasard (p = 1,57 x 10-7). La preuve la plus convaincante pour une base oligogénétique a été trouvée chez les individus avec la mutation p.N352S de TARDBP, détectée dans 5 familles fALS et 3 patients qui étaient apparemment des sALS. La généalogie et l’analyse des haplotypes ont révélé que ces derniers patients partagent en fait un ancêtre commun. Nous avons obtenu l’ADN de 14 patients avec cette TARDBP mutation, 50 % d'entre eux avaient une mutation supplémentaire (ANG, C9orf72 ou homozygotes TARDBP). Par la présente, nous fournissons des éléments de preuve pour une étiologie oligogénétique de la SLA. Cela peut avoir des implications importantes pour l'interprétation des expériences de l’exome entier/du génome conçues pour identifier de nouveaux gènes associés à la SLA et la consultation génétique, notamment pour les membres non-affectés des familles.
COMMENTAIRE SUPPLEMENTAIRE PAR L'AUTEUR
« Comme vous le savez, la SLA est une maladie très complexe. Dans notre article, nous montrons que l'hérédité semble être encore plus compliquée qu’on pensait auparavant. Ainsi nous montrons que dans 5 familles, des mutations dans plusieurs gènes peuvent être détectées, ce qui indique une hypothèse oligogénétique. En fait, cela indique une interaction de multiples facteurs génétiques, qui par exemple, peuvent affecter les caractéristiques de la maladie. Les 5 familles que nous avons détectées avaient une combination de mutations ANG avec des mutations FUS/TLS et TARDBP et de C9orf72 avec des mutations TARDBP, FUS/TLS et SOD1. La preuve la plus forte pour cette hypothèse oligogénétique provient d'une mutation spécifique (p. N352S) TARDBP . Nous avons su démontrer cette mutation chez 14 patients, et chez la moitié de ces patients nous avons su démontrer une seconde mutation. Donc à cette mutation, nous consacrons une attention particulière et nous avons même pu montrer que tous ces patients ont des ancêtres communs. L’article tout entier est donc centré autour de certaines mutations au sein des familles (l'hypothèse oligogénétique) ; le p. N352S étant l'exemple le plus important de la mutation TARDBP pour illustrer cela. Nous avons consciemment choisi pour le terme ‘oligogénétique‘ et non pour le terme ’polygénétique’ (ou ‘multigénétique’) parce que nous n'avons pas pu démontrer plus de deux mutations au sein des familles donc le terme oligogénétique semble plus approprié. »
Traduction : Ligue SLA : Anne
Source : Oxford Journals
