Les extensions répétées d'ATXN1 confèrent un risque de sclérose latérale amyotrophique et contribuent à une mauvaise localisation du TDP-43
25-05-2020
Gijs H P Tazelaar, Steven Boeynaems, Mathias De Decker, Joke J F A van Vugt, Lindy Kool, H Stephan Goedee, Russell L McLaughlin, William Sproviero, Alfredo Iacoangeli, Matthieu Moisse, Maarten Jacquemyn, Dirk Daelemans, Annelot M Dekker, Rick A van der Spek, Henk-Jan Westeneng, Kevin P Kenna, Abdelilah Assialioui, Nica Da Silva, Project MinE ALS Sequencing Consortium, Mónica Povedano, Jesus S Mora Pardina, Orla Hardiman, François Salachas, Stéphanie Millecamps, Patrick Vourc’h, Philippe Corcia, Philippe Couratier, Karen E Morrison, Pamela J Shaw, Christopher E Shaw, R Jeroen Pasterkamp, John E Landers, Ludo Van Den Bosch, Wim Robberecht, Ammar Al-Chalabi, Leonard H van den Berg, Philip Van Damme, Jan H Veldink, Michael A van Es
Abstract
De plus en plus, des expansions répétées sont identifiées comme faisant partie de l'architecture génétique complexe de la sclérose latérale amyotrophique. À ce jour, plusieurs expansions répétées ont été génétiquement associées à la maladie: expansions répétées introniques dans C9orf72, expansions de polyglutamine dans ATXN2 et expansions de polyalanine dans NIPA1. Avec les données publiées précédemment, l'identification d'un patient atteint de sclérose latérale amyotrophique avec des antécédents familiaux d'ataxie spinocérébelleuse de type 1, causée par des expansions de polyglutamine dans ATXN1, a suggéré une association de maladie similaire pour l'expansion répétée de ATXN1. Nous avons donc réalisé une étude internationale à grande échelle chez 11 700 individus, dans laquelle nous avons montré une association significative entre les expansions répétées ATXN1 intermédiaires et la sclérose latérale amyotrophique (P = 3,33 x 10−7). Des expériences fonctionnelles ultérieures ont montré que ATXN1 réduit le rapport nucléocytoplasmique de TDP-43 et améliore les phénotypes de sclérose latérale amyotrophique chez la drosophile, soulignant davantage le rôle des expansions répétées de polyglutamine dans la physiopathologie de la sclérose latérale amyotrophique.
Cet article a été rendu possible grâce au soutien financier de la Ligue SLA, la Loterie Nationale et ses joueurs et l'Agence pour l'Innovation par la Science et la Technologie (IWT).
Traduction : Christina Lambrecht
Source : Brain Communications
