L'étude ATLAS évaluera le tofersen chez les patients présymptomatiques SOD1

Un nouvel essai clinique tentera de déterminer le moment optimal pour commencer le traitement avec le médicament expérimental tofersen chez les personnes qui ont des mutations du gène SOD1, mais qui n'ont pas encore de SLA cliniquement manifeste. L'essai ATLAS devrait commencer dans les mois à venir sur environ 30 sites dans le monde.

La justification et la conception de l'essai ont été décrites dans une présentation à la réunion annuelle de l'Académie virtuelle américaine de neurologie 2021 (AANAM), dans une conférence intitulée « Conception d'un essai de phase 3, randomisé et contrôlé par placebo de Tofersen initié dans les Porteurs de mutation cliniquement pré-symptomatiques SOD1 : l'étude ATLAS ».

Jusqu'à un cas de SLA sur 10 est familial, ce qui signifie qu'ils sont associés à une mutation génétique héréditaire. Les mutations de la SOD1 sont parmi les causes les plus courantes de SLA familiale, représentant jusqu'à un cinquième des cas. Ces mutations conduisent à la production d'une protéine SOD1 mutante qui est sujette à un mauvais repliement et à la formation d'amas, ce qui est censé interférer avec divers processus cellulaires à l’origine de la maladie.

La réduction des niveaux de la protéine mutante SOD1 « est reconnue comme une stratégie thérapeutique potentielle » chez les personnes atteintes de ces mutations, selon Michael Benatar, MD, PhD, de l'Université de Miami, qui a présenté les résultats à l'AANAM.

Tofersen est une thérapie expérimentale développée par Biogen qui vise à diminuer les niveaux de protéine mutante SOD1 et potentiellement ralentir la progression de la maladie, en ciblant son ARN messager - une molécule intermédiaire fabriquée par les cellules au cours du processus de production de la protéine.

Les données d'un précédent essai clinique de phase 1/2 ont démontré que le tofersen, administré par injection dans le canal rachidien, pouvait diminuer les niveaux de protéine SOD1 chez les patients atteints de SLA et ralentir le déclin fonctionnel chez ceux dont la maladie progressait rapidement. Tofersen est actuellement évalué dans une étude de phase 3 sponsorisée par Biogen appelée VALOR (NCT02623699) et l'extension en ouvert (NCT03070119). Si les résultats de cette étude sont positifs, ils devraient soutenir les demandes d'approbation réglementaire, a déclaré Benatar. "Le but de l'étude ATLAS est vraiment de mieux définir le moment optimal pour l'initiation du tofersen, et s'il est utile pour une intervention présymptomatique", a déclaré Benatar.

La SLA présymptomatique, comme son nom l'indique, fait référence à la période pendant laquelle une personne présente des signes précoces de SLA, comme des dommages au système nerveux, mais ne présente pas de signes cliniques manifestes de la maladie.

"En général, nous ne savons pas quand quelqu'un développera une SLA cliniquement manifeste, et nous ne pouvons pas prédire cela sur la base du génotype [mutations génétiques spécifiques]", a déclaré Benatar. « Le défi de l'intervention thérapeutique présymptomatique est que nous devons savoir qui traiter et quand. »

Dans ATLAS, le moment optimal pour le traitement sera déterminé à l'aide d'un biomarqueur appelé chaîne légère des neurofilaments (NfL).

La NfL est une protéine structurelle présente dans les neurones qui est libérée dans le sang et d'autres fluides corporels lorsque les cellules nerveuses sont endommagées. Des recherches antérieures ont suggéré que les niveaux de NfL commencent à augmenter chez les porteurs de SOD1 avant que la maladie cliniquement évidente ne se manifeste. L'essai ATLAS recrutera environ 150 adultes porteurs de mutations SOD1 qui sont généralement associées à une progression rapide de la maladie. Dans la première partie de l'essai, les participants ne recevront aucun traitement, mais ils subiront des dépistages mensuels des niveaux de NfL.

Si les dépistages révèlent une augmentation des niveaux de NfL d'au moins 10 picogrammes (pg) par ml, de sorte que les niveaux totaux sont égaux ou supérieurs à 44 pg/ml, les participants seront inscrits à la prochaine partie de l'étude, au cours de laquelle ils recevront soit du tofersen (100 mg) soit un placebo.

Les personnes qui développent une SLA cliniquement manifeste au cours de cette partie de l'essai seront autorisées à passer à une partie ouverte de l'essai au cours de laquelle tous les participants recevront du tofersen.

Le critère d’efficacité principal de l’étude - la principale mesure de l’efficacité du traitement - est le pourcentage de participants qui développent une SLA cliniquement manifeste dans l’année suivant la randomisation. 

Il est concevable que certaines personnes développent une SLA cliniquement manifeste avant qu'une augmentation des taux de NfL ne soit évidente. Ces personnes seraient également randomisées pour recevoir soit du tofersen, soit un placebo.

Les participants à l'étude seront traités pendant une période maximale de deux ans.

L'objectif global d'ATLAS est «d'évaluer si l'initiation préysmptomatique du tofersen peut retarder l'émergence d'une SLA cliniquement manifeste et / ou ralentir le déclin de la fonction après l'émergence d'une SLA cliniquement manifeste», a déclaré Benatar.

« ATLAS est conçu pour approfondir notre compréhension du moment optimal d'administration du tofersen et pour améliorer notre compréhension des biomarqueurs de la maladie présymptomatique et clinique précoce », a conclu Benatar.

Traduction : An De la Marche

Source : ALS News Today