Des cellules souches de patients atteints de SLA offrent un nouveau regard sur une éventuelle thérapie

15-03-2021

Une équipe de chercheurs dirigée par Philip Van Damme et Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven Centre de recherche sur le cerveau) a utilisé des cellules souches dérivées de patients atteints de SLA pour étudier le rôle des mutations du TDP-43 dans le processus de la maladie. Les chercheurs ont également réussi à inverser les symptômes de la maladie dans les cellules, ce qui ouvre la voie à de nouvelles possibilités de traitement.

Stamcellen

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative encore incurable dans laquelle les neurones moteurs qui contrôlent les muscles de notre corps meurent progressivement. Les personnes atteintes de SLA deviennent progressivement de plus en plus faibles, et finissent par être paralysées et mourir de la maladie.

Des modifications génétiques du gène d'une protéine appelée TDP-43 peuvent provoquer une forme rare de SLA, mais des accumulations de cette protéine dans les cellules nerveuses se retrouvent aussi chez presque tous les patients atteints de SLA. Cette protéine joue un rôle important, d'une manière ou d'une autre, dans le processus de la maladie.

Les cellules des patients en laboratoire
Le professeur Philip Van Damme (VIB-KU Leuven-UZ Leuven) combine son travail de neurologue avec des recherches en laboratoire sur la maladie. Dans une nouvelle étude menée en collaboration avec son collègue, le professeur Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven), le professeur Van Damme et son équipe étudient le comportement de la protéine TDP-43 dans les motoneurones dérivés des cellules souches de trois patients atteints de SLA présentant différentes altérations génétiques de la TDP-43.

Van Damme : "Pour comprendre comment les erreurs génétiques conduisent aux symptômes de la maladie, nous avons prélevé des biopsies de peau de patients atteints de SLA et avons reprogrammé ces cellules de peau en cellules souches, que nous avons ensuite laissé se développer en motoneurones à leur tour. De cette façon, nous pouvons modéliser en laboratoire ce qui se passe réellement au niveau cellulaire chez le patient."

Les chercheurs ont découvert que les changements génétiques modifient le comportement de la protéine de plusieurs façons. "Le TDP-43 est mal localisé, il est traité différemment et il s'accumule plus rapidement", explique Raheem Fazal, PhD, membre de l'équipe de Van Damme. "En outre, les interactions avec d'autres protéines sont affectées, ainsi que le transport des mitochondries dans les organelles cellulaires qui sont importantes pour la production d'énergie dans notre corps."

Inversion des symptômes
"Nous avons observé des signes précoces du processus pathologique auquel nous nous attendions, sur base de ce qui se passe au niveau cellulaire chez les patients atteints de SLA", explique M. Van Damme. "Naturellement, nous avons voulu voir si nous pouvions faire quelque chose pour résoudre ces problèmes dans les cellules également."

Les chercheurs ont utilisé deux techniques: ils ont corrigé les erreurs dans le gène TDP-43 à l'aide de CRISPR/Casg (la technologie permettant d'effectuer des modifications génétiques ciblées qui a remporté le prix Nobel l'année dernière) et ils ont traité les cellules avec un inhibiteur de HDAC6: une molécule qui a déjà été testée avec succès en laboratoire dans des modèles d'autres maladies neurodégénératives, comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

"Nous avons constaté que, dans nos modèles cellulaires, nous pouvions prévenir non seulement les problèmes liés à la protéine TDP-43 elle-même, mais aussi ceux liés au transport cellulaire dans les motoneurones, en corrigeant génétiquement la mutation ou par traitement avec l'inhibiteur", explique le professeur Van Damme.

"Nos données montrent que les inhibiteurs de HDAC6 peuvent prévenir les problèmes initiaux liés à la TDP-43", déclare Ludo Van Den Bosch. "Pour l'instant, il n'est pas évident de faire pénétrer les inhibiteurs de HDAC6 dans le cerveau des patients, mais si nous parvenons à développer des moyens de le faire, nous pensons qu'ils représentent une voie de traitement prometteuse pour la SLA et d'autres maladies liées au TDP-43."

Publication
HDAC6 inhibition restores TDP‐43 pathology and axonal transport defects in human motor neurons with TARDBP mutations, Fazal et al. EMBO J 2021

Questions
Une percée dans la recherche ne signifie pas la même chose qu'une percée dans la médecine. Les réalisations des chercheurs de l'IVB peuvent constituer la base de nouvelles thérapies, mais le processus de développement prend encore des années. Cela peut soulever de nombreuses questions. Toute personne ayant des questions sur ce sujet et sur d'autres recherches à caractère médical peut consulter les sites info@ALS.be et patienteninfo@vib.be.

 

Traduction : Gerda Eynatten-Bové

Source : Communiqué de presse VIB-KU Leuven

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