C9orf72 Poly-GA DPR: Le plus toxique de tous?

Des répétitions d’un hexanucléotide, provoquant des expansions anormales identifiées dans le gène C9orf72 du chromosome 9, sont la cause génétique la plus courante de la SLA identifiée à ce jour. La raison pour laquelle ces répétitions mènent à la C9orf72-SLA reste très controversée. Cependant, on pense de plus en plus que la maladie est influencée à la fois par des mécanismes de gain de fonction et de perte de fonction.

Le poison le plus fort? La poly (GA), protéine dipeptide répétée, semble être la plus toxique, du moins lorsqu'elle est exprimée dans la moelle épinière de poussin en développement [Courtesy of Lee et al., 2017, Human Molecular Genetics under a CC-BY 4.0 license].

Des protéines courtes, synthétisées à partir de ces expansions anormales, peuvent contribuer à la toxicité des neurones moteurs dans la C9orf72-SLA. Par conséquent, un nombre croissant de scientifiques développent des stratégies de traitement visant à réduire les taux de ces protéines répétées (Dipeptide Repeat Proteins - DPR) dans l'espoir d'aider à protéger les motoneurones contre la maladie. Mais il y a cinq DPR produites dans les motoneurones et la glie chez les personnes atteintes de la C9orf72-SLA selon l'analyse post-mortem. Et les chercheurs ne savent toujours pas si l'une de ces protéines courtes joue un rôle clé dans la maladie.

Une équipe de recherche, dirigée par Christopher Shaw, du King's College London, Angleterre, rapporte que la protéine répétée glycol-alanine dipeptide « poly (GA) » pourrait être un facteur de neurotoxicité majeur - du moins dans la moelle épinière en développement chez des poussins.

L'étude est publiée le 13 septembre dans Human Molecular Genetics.

L'équipe de Shaw a exprimé chacun des 5 DPR dans la moelle épinière de l'embryon des poussins. L’équipe a constaté, à l’aide de l’analyse TUNEL, que le poly (GA) montrait la toxicité la plus élevée - entraînant une perte de plus de 50% de neurones de plus que les DPR riches en arginine.

C9orf72-SLA: les motoneurones sont-ils devenus GAGA? Les protéines dipeptidiques riches en arginine sont très toxiques pour les neurones. Mais selon certaines études, le poly (GA) est plus abondant et plus stable. [Avec l'aimable autorisation de Zhang et al., 2014, Acta Neuropathologica sous licence CC-BY 4.0].

L’étude s’appuie sur des recherches antérieurs, menés par Leonard Petrucelli du Mayo Clinic, Floride, qui a démontré que l’agrégation de poly (GA)₅₀ dans le cerveau de la souris entraînait une perte neuronale dans des régions clés affectés par la SLA et la SLA/FTD du cortex moteur et de l'hippocampe.

Des questions clés restent à résoudre. C9orf72 poly (GA) contribue-t-il à la toxicité des neurones moteurs, y compris dans la moelle épinière? Et, cette protéine courte est-elle la DPR la plus toxique lorsqu'elle est produite aux mêmes niveaux chez les personnes atteintes de la maladie ?

En attendant, un nombre croissant d'équipes de recherche se tournent vers les technologies d'édition CRISPR-Cas9 pour s'attaquer à la C9orf72-SLA. L'une de ces stratégies, développée par CRISPR Therapeutics à Cambridge, Massachusetts, en collaboration avec Laura Ranum et Eric Wang de l'Université de Floride, vise à « réduire au silence » ces répétitions anormales ou à les supprimer du génome. L'approche est au stade préclinique.

Traduction : Ligue SLA : Walter

Source : The ALS Research Forum