Nieuwe gegevens na twaalf maanden over tofersen wijzen op een klinisch betekenisvol voordeel voor mensen met SOD1-ALS

13-06-2022

•    Gegevens na twaalf maanden wijzen erop dat vroeger beginnen met tofersen de afname vertraagt van een aantal maatstaven van de klinische en ademhalingsfunctie, en van kracht en levenskwaliteit
•    De toediening van tofersen leidde ook tot robuuste en aanhoudende reducties van het neurofilament, een merker van neurodegeneratie
•    SOD1-ALS is een zeldzame, progressieve en dodelijke genetische vorm van de ziekte. Hij leidt tot verminderd dagelijks functioneren en treft zowat 2% van de mensen met ALS

Biogen kondigde vandaag na twaalf maanden nieuwe gegevens over tofersen aan, een antisensgeneesmiddel in onderzoekfase voor mensen met superoxide dismutase 1 (SOD1) amyotrofische laterale sclerose (ALS). Deze gegevens tonen aan dat een vroegere start van de tofersenbehandeling in vergelijking met een latere start (zes maanden later gedurende de open-labelextensie [OLE]) de afnames vertraagde van de klinische functie, de ademhalingsfunctie, de spierkracht en de levenskwaliteit. Op het moment van de analyse kon gezien het feit dat de meeste patiënten overleefden zonder permanente ventilatie (PV), de gemiddelde tijd tot het overlijden of tot het inzetten van PV niet worden geschat. Toch suggereren vroege overlevingsgegevens een lager risico op overlijden of PV als tofersen in een vroeger stadium wordt toegediend. Deze resultaten zijn gebaseerd op nieuwe geïntegreerde gegevens van de cruciale fase 3 VALOR-studie en de OLE-studie ervan.

De gegevens werden voorgesteld tijdens de meeting van het European Network to Cure ALS (ENCALS) in Edinburgh, Schotland.

Klinische resultaten

Zoals we al meldden in oktober 2021, haalde VALOR, een zes maanden durende gerandomiseerde studie in fase 3, haar primaire eindpunt niet, te weten een verandering vanaf de basislijn tot week 28 van de score op de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALSFRS-R). Niettemin observeerden we voor een goed aantal secundaire en exploratieve eindpunten trends van gereduceerde ziektevoortgang. De nieuwe gegevens bouwen hierop voort.
“De oorspronkelijke resultaten na zes maanden en nu ook de resultaten na twaalf maanden tonen aan dat tofersen een impact heeft op belangrijke maatstaven voor mensen met SOD1-ALS”, zegt Timothy Miller, M.D., Ph.D., hoofdonderzoeker van VALOR en mededirecteur van het ALS Center van de Washington University School of Medicine in St. Louis. “Deze nieuwe gegevens tonen aan dat tofersen het ziekteverloop consistent vertraagde voor de meeste eindpunten. Als het product nog verbeterd wordt, kan het dan ook beslissend ingrijpen in het leven van mensen die lijden aan SOD1-ALS.”
De nieuwe gegevens vergelijken een vroege start van de tofersenbehandeling (bij het begin van VALOR) met een uitgestelde start (zes maanden later, in de OLE). Een vroege start bleek gunstig voor de volgende maatstaven:
•    De klinische functie zoals gemeten door de ALSFRS-R (verschil van 3,5 punten; 95% confidence interval [CI]: 0,4, 6,7)
•    Ademhalingsfunctie zoals gemeten door de trage vitale capaciteit (verschil van 9,2 percent-voorspeld; 95% CI: 1,7, 16,6)
•    Spierkracht zoals gemeten door de handheld dynamometrie-megascore (verschil van 0,28; 95% CI: 0,05, 0,52)
•    Levenskwaliteit zoals gemeten door de beoordelingsvragenlijst van vijf item over amyotrofische laterale sclerose (ALSAQ-5) (verschil van 10,3 punten; 95% CI: -17,3, -3,2)
Op het moment van de analyse kon, gezien het feit dat de meeste deelnemers overleefden zonder PV, de gemiddelde tijd tot het overlijden of PV en de gemiddelde tijd tot het overlijden niet worden geschat. Niettemin suggereren vroege overlevingsgegevens een lager risico op overlijden of PV (Hazard ratio [HR] 0,36; 95% CI: 0,137, 0,941) en overlijden (HR 0,27; 95% CI: 0,084, 0,890) dankzij een vroegere start van de behandeling met tofersen.

Biomerkerresultaten

De meest recente resultaten suggereren dat de reducties van het totale SOD1-eiwit (een merker van doelwitengagement) en neurofilament (een merker van axonale schade en neurodegeneratie) in de loop der tijd consistent bleken.

“In het geval van ALS is het zo dat mensen bij wie de ziekte sneller vordert hogere neurofilamentniveaus vertonen. Dat komt waarschijnlijk omdat hun neuronen en axonen sneller degenereren”, zegt Merit Cudkowicz, M.D., medehoofdonderzoeker van de VALOR-studie en medeoprichter van het Northeast ALS Consortium, directeur van het Healey & AMG Center for ALS, voorzitter Neurologie aan het Massachusetts General Hospital en de Julieanne Dorn professor Neurologie aan de Harvard Medical School. “Tofersen verlaagde de neurofilamentniveaus met zowat 40 tot 50 percent. De combinatie van deze biomerkerresultaten en de gegevens van de klinische resultaten leveren bijkomend bewijs dat tofersen potentieel heeft om de genadeloze voortgang van SOD1-ALS te vertragen.”

Tofersen reduceerde de niveaus van het totale CSF SOD1-eiwit en van het plasma-neurofilament in de vroege en uitgestelde groepen als volgt:
•    Een afname van respectievelijk 33 percent en 21 percent voor het SOD1-eiwit, het voor tofersen vooropgestelde doelwit
•    Een afname van respectievelijk 51 percent en 41 percent van het plasma-neurofilament, een merker voor schade aan de neuronen

Veiligheidsresultaten

De meest voorkomende bijwerkingen (AE’s) bij deelnemers aan de VALOR- en OLE-studies die tofersen kregen, waren hoofdpijn, procedurele pijn, valpartijen, rugpijn en pijn in de lichaamsuiteinden. De meeste AE’s in zowel VALOR als OLE waren licht tot gematigd ernstig. Ernstige AE’s werden gerapporteerd bij 36,5% van de deelnemers die tofersen in VALOR en/of de OLE kregen en 17,3% van de deelnemers zette de behandeling stop ten gevolge van bijwerkingen. Tot de ernstige neurologische bijwerkingen behoorden myelitis, radiculitis, aseptische meningitis, en papiloedeem. Ze deden zich voor bij 6,7% van de deelnemers die tofersen kregen in VALOR en de OLE ervan. Er deden zich 14 sterfgevallen voor bij met tofersen behandelde deelnemers aan VALOR en de OLE, maar geen daarvan bleek gerelateerd aan tofersen.

Over VALOR en de OLE

VALOR was een 28 weken durende fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie ter evaluatie van de effecten van 100mg tofersen bij 108 volwassenen die leden aan ALS die verband hield met een SOD1-mutatie. In totaal werden 108 deelnemers aan VALOR willekeurig toegewezen aan een studieonderdeel (n=72 aan tofersen 100 mg en n=36 aan placebo). Van deze deelnemers schreven er 95 zich in voor de lopende OLE. Op het moment van de analyse konden alle deelnemers deelnemen aan een opvolgingsfase van ten minste twaalf maanden, met een gemiddelde blootstelling aan tofersen van zowat 20 maanden (reikwijdte: 1 – 34 maanden).

Ten einde de ziekteheterogeniteit in rekening te brengen, werd bij de geplande klinische analyses rekening gehouden met de neurofilamentniveaus als merker van de ziekteprogressieratio aan de basislijn. Neurofilamenten zijn eiwitten waarvan het aantal toeneemt in het bloed en het hersen-ruggenmergvocht wanneer neuronen en hun axonen beschadigd raken. Neurofilamenten zijn een prognostische merker gebleken van de ziektevoortgang en de overlevingskansen bij ALS.
“Biogen werkt al meer dan tien jaar aan medicijnen tegen ALS. Deze bijkomende gegevens versterken alleen maar ons geloof in tofersen en we zullen blijven werken aan een oplossing voor deze wrede en dodelijke ziekte”, zegt Toby Ferguson, M.D., Ph.D., vicevoorzitter en hoofd van de Neuromuscular Development Unit bij Biogen. “Biogen onderhoudt stevige banden met het FDA, regelgevers in de hele wereld, de medische gemeenschap en belangengroepen van de patiënten en zal natuurlijk nieuws over verdere updates blijven melden.”

Over Tofersen

Tofersen is een antisensgeneesmiddel dat wordt geëvalueerd voor de potentiële behandeling van SOD1-ALS. Tofersen verbindt zich met SOD1-mRNA, zodat dat wordt afgebroken door RNase-H. Op die manier moet de synthese van de SOD1-eiwitproductie worden gereduceerd. Afgezien van de lopende open-labelextensie van VALOR, is er ook een fase 3 ATLAS-studie naar tofersen ontworpen om na te gaan of het middel de klinische aanvang kan vertragen als het wordt toegediend aan presymptomatische individuen met een SOD1 genetische mutatie en biomerkerbewijs van ziekteactiviteit. Biogen licentieerde tofersen van Ionis Pharmaceuticals, Inc. onder een collaboratieve ontwikkelings- en licentieovereenkomst.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Biogen Newsroom website
 

Share