Kleine molecules voor SOD1 mutaties

← terug naar Genen als doelwit

Jean-Pierre Julien is onderzoeker aan de Laval Univeristy in Quebec, Canada.

Packard-wetenschapper Jean-Pierre Julien en zijn collega’s aan de Laval University in Quebec (Canada) hebben een manier gevonden om verkeerd gevouwen SOD1 in het ruggenmerg te verminderen bij een proefmuis met ALS. Hoewel ze hetzelfde eiwit voor ogen hadden als Zuoshang Xu en zijn collega’s, hebben ze een volledig andere methode gebruikt. Hun techniek, die werd gepubliceerd in Molecular Therapy, gebruikt kleine stukjes antilichaam die zich aan verkeerd gevouwen SOD1-eiwitten binden om ze te inactiveren. Bij testen op muizen werd zo het ontstaan van de ziekte vertraagd en werd de levensduur verlengd met soms wel 28%.

Julien verklaart: “Deze benadering is een soort van imuuntherapie via virussen, die is gebaseerd op de productie en afscheiding van antilichamen op de plaats van aangetast weefsel. Deze therapeutische strategie is zeer interessant want het richt zich specifiek op het verkeerd gevouwen SOD1-eiwit, de bron van toxiciteit van de ziekte. Bovendien heeft het injecteren van een virusstam die antilichamen kan afscheiden bij volwassen muizen met ALS het ontstaan van de ziekte kunnen vertragen. Een preventieve behandeling gebaseerd op één enkele virusinjectie in het ruggenmerg zou een mogelijke behandeling zijn voor ALS-patiënten met SOD1-mutaties.

Men heeft SOD1-mutaties in verband gebracht met familiale ALS. Mensen met deze mutaties produceren een verkeerd gevouwen SOD1-eiwit dat samenklontert en zo cellulaire processen verstoort en ziekte veroorzaakt. Meer recent onderzoek, waaronder dat van wetenschappers van Packard, toont aan dat verkeerd gevouwen SOD1 ook kan voorkomen bij mensen met sporadische ALS die geen drager zijn van SOD1-mutaties. Verkeerd gevouwen SOD1 blijkt dus voor te komen bij meerdere vormen van ALS. We zouden ons daarom kunnen richten op het verkeerd gevouwen SOD1 om het ontstaan en verloop van de ziekte te vertragen, bij mensen met de sporadische of familiale vorm van ALS.

Eerder onderzoek van Julien en zijn collega’s heeft aangetoond dat men antilichamen kan ontwikkelen die zich aan verkeerd gevouwen SOD1-eiwitten binden om ze te inactiveren, zonder het functioneren van normale, gezonde SOD1-eiwitten aan te tasten. Met die kennis hebben Julien en zijn collega´s een adenogeassocieerd virus ontworpen dat besmette cellen zou aanzetten om stukjes van een monoklonaal antilichaam, dat zich enkel zou binden aan verkeerd gevouwen SOD1, te produceren en af te scheiden. De onderzoekers hebben er ook voor gezorgd dat het virus enkel cellen in het ruggenmerg besmet en geen ziekte veroorzaakt bij vrienden en familie.

De onderzoekers injecteerden het virus rechtstreeks in het ruggenmerg bij muizen van 45 dagen oud. De muizen die het virus kregen toegediend, leefden gemiddeld 16 dagen langer dan muizen die een controleprocedure ondergingen. De muizen met het hoogste gehalte aan antilichamen leefden het langst, tot 40 dagen langer dan muizen uit de controlegroep. Een injectie met het virus vertraagde ook het ontstaan van ALS-symptomen; dit werd gecontroleerd aan de hand van testen met de rotarod, het reflexvermogen en het lichaamsgewicht. Op cellulair niveau zorgden het virus en de bijhorende antilichamen die verkeerd gevouwen SOD1 inactiveren voor een vermindering van neuronale stress; het centrale zenuwstelsel vertoonde eveneens minder tekenen van beschadiging. De cellulaire belasting van verkeerd gevouwen SOD1 werd ook gereduceerd en zelfs met één enkele injectie van het virus was het mogelijk om motorneuronen over het volledige ruggenmerg te infecteren.

De onderzoekers hopen op een dag deze resultaten bij dieren te kunnen vertalen naar een potentiële immuuntherapie als ALS-behandeling bij mensen.

-Carrie Arnold

Vertaling: Barbara Bastiaansen

Bron: The Packard Center