C94 Intrathecale toediening van AAV9-SOD1-shRNA voor amyotrofische laterale sclerose

27-11-2019

MNDA-SYMPOSIUM PERTH: PRESENTATIES 19 DEC.

Sessie 8A: Ziektemodellen

AveXis, Inc.

Achtergrond: Twintig procent van de genetisch bepaalde gevallen van amyotrofische laterale sclerose (ALS) houdt verband met mutaties in het superoxide dismutase-1 (SOD1)-gen. Vroeger resulteerde de adenogerelateerde virusserotype 9 (AAV9) gemedieerde aflevering van een klein haarspeld-RNA (shRNA) dat menselijk SOD1 als doelwit heeft in efficiënte downregulatie bij muizen en niet-menselijke primaten (NMP’s). Bij ALS-muizen boekten we een significante verlenging van de levensduur na éénmalige toediening van een experimentele recombinante vector, AAV9-GFP-shRNASOD1, bij pasgeboren dieren en ook in latere stadia na de ziekteaanvang. Deze veelbelovende resultaten vormen een uitstekende opstap om uiteindelijk over te gaan tot klinische studies.

Doelstellingen: Voor het eerst met behulp van de toediening van intrathecaal AAV9-SOD1-shRNA een gentherapie voor ALS bij mensen ontwikkelen.

Methodes: We wijzigden de experimentele vector voor klinische studies met behulp van een expressiecassette voor de aflevering van shRNA tegen menselijk SOD1 dat geen vreemde transgenen bevat (d.w.z. GFP), maar met behoud van hetzelfde cassetteformaat. Dit werd efficiënt verpakt in een AAV9 virale capside. Zo creëerden we een nieuw AAV9-SOD1-shRNA (dat we hier ‘AVXS-301’ noemen) dat klinisch vertaalbaar was. We leverden AVXS301 rechtstreeks intracerebroventriculair (ICV) af in het cerebrospinaal vocht (CSF) in het SOD1G93A-ALS-muizenmodel en in NMP’s om de niveaus van SOD1 te reduceren in het hele centrale zenuwstelsel (CZS).

Resultaten: Een eenmalige ICV-toediening van AVXS-301 leidde tot een significant verbeterde motorische functie en overlevingsduur bij muizen met een overexpressie van gemuteerd menselijk SOD1. We testten deze strategie bij NMP’s, waaronder 3 tot 4 jaar oude cynomolgusmakkaken en een 10 jaar oude rhesusmakkaak om de dosisextrapolatie naar menselijke patiënten te vergemakkelijken. Met een eenmalige lumbale intrathecale toediening bereikten we efficiënte transductie en SOD1-downregulatie in het gehele CZS van de dierenmodellen. Belangrijk is ook dat de toediening van AVXS-301 veilig en goed verdraagbaar leek bij zowel muizen als NMP’s.

Discussie en conclusies: Alles bij elkaar vormen deze resultaten een belangrijke stap in de richting van klinische studies voor ALS-patiënten.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Abstract Book symposium Perth