Jan-Fev résumé de recherche

Génétiques SLA avec la SLA sporadique et familiale

Des efforts collaboratifs dans la communauté SLA facilitent les études pour l’identification de gènes associés avec la SLA sporadique.

Des développements récents dans la technologie ont des études pour l’identification de gènes qui peuvent être associées avec des désordres complexes comme la SLA. Dans un essai de faciliter ces études génétiques dans la SLA, des scientifiques, des patients et des instances financières ont coopérés pour mettre en scène un archive publique du DNA humain, des lignes de cellules immortelles, et des données cliniques. De différents études sont déjà en train de se développer qui utilisent ces moyens.

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18060051

 

Découverte d’un gène de risque potentiel pour la SLA sporadique.

Des scientifiques au Centre Médical de l’Université, Utrecht en Pays-Bas sous la direction de Leonard van den Berg, ont identifié un gène avec un facteur de risque potentiel, appelé DPP6 avec des études de société génome-large. 1700 gens avec la SLA étaient comparés avec 1900 gens sains. Le gène DP66 contrôle une enzyme qui est présent surtout dans le cerveau, qui est associée avec une lésion traverse dans des rats. Ils ont découvert un variant en DPP6 associé avec la SLA qui augmente le risque d’obtenir la SLA avec environ 30 pourcent. Cette conclusion poignante a été confirmée dans une deuxième étude par des scientifiques au Collège Royale de Chirurgiens en Irlande, sous la direction d’Orla Hardiman. Ceci est le premier gène avec une association signifiante avec la SLA sporadique qui est répétée dans plus d’une étude.

Liens: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18084291

 

Développements sur le terrain de technologie au bénéfice des études SLA.

Modèle souris transgénèse permet aux scientifiques de visualiser des centaines de cellules et leurs connections.

Des scientifiques au Harvard University, Cambridge, Massachusetts, sous la direction de Jeff Lichtman, ont développé un système, appelé "Brainbow" par lequel l’analyse détaillée de comment les neurones et les cellules gliales travaillent ensemble et facilite la recherche de cellules individuelles en real time dans des souris transgéniques. Ces modèles souris peuvent caractériser des instruments valables pour la SLA, des changements dans des interactions neuronales et gliales, aussi bien que des changements dans la jonction neuromusculaire. Des expériences pareilles ont déjà été faites pour ces scientifiques dans des systèmes modèles qui tracent un subset des neurones moteurs. Ce système facilite la caractérisation de beaucoup plus de sortes de cellules et leurs interactions à un certain moment dans un système vivant.

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17972876

Techniques imaging établis pour identifier cellules souches neurales dans le cerveau vivant.

Des scientifiques sous la direction de Maletic-Savatic, au SUNY Stony Brook, New York ont détecté une manière non-invasive pour rechercher des cellules souches neurales dans le cerveau humain vivant à l’aide d’une soi-disant spectroscopie résonance magnétique. Des études antérieures ont démontré que les cellules souches neuronales peuvent persister dans la maturité et peuvent engendrer des nouveaux neurones. Des études indiquent que le développement des nouveaux neurones peut être attaqué dans des conditions neurodégénératives. Ces techniques imaging permettront une étude détaillée.

Lien : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17991865

Nouvelles méthodes cellules souches pour la génération de modèles pour la maladie SLA.

Plusieurs publications de percement ont démontré que des cellules souches adultes peuvent être manipulées et redevenir des cellules souches embryonnaires, et peuvent être presque n’importe quelle sorte de cellule dans le corps . Ces études peuvent contourner plusieurs de ces questions éthiques. Des études sont en train d’être exécutées pour déterminer si ces cellules ont tous les caractéristiques des cellules souches embryonnaires humaines. Des scientifiques disent avec vigilance que c’est encore trop tôt pour supposer que ces tentatives remplaceront les études importantes qui sont en train de se développer avec des cellules souches embryonnaires . Des scientifiques du Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts sous la direction de Rudolf Jaenisch ont démontré qu’ils doivent reprogrammer quatre facteurs dans des cellules de souris adultes. Aussi des scientifiques du Genome Center de Wisconsin, Madison, WI sous la direction de Jamie Thomson ont démontré que des cellules humaines adultes peuvent être reprogrammées pour la production de perches embryonnaires comme cellules. De telles cellules souches induites pluripotentes (iPS) seront utiles dans la production de nouveaux modèles et maladie dans le développement de médicaments.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18029452

 

Mécanismes non-cellules et cellules-autonomes qui sont concernés dans la SLA

Caractérisation d’un modèle souris avec une expression limitée du SOD1 mutante dans des neurones moteurs et parmi des neurones

De différentes études récentes démontrent que la maladie mutante superoxyde dismutase (SOD1) médiée est une cellule non-autonome. Dans cette étude les scientifiques à l’Université de Chicago, Illinois, sous la direction de Raymond Roos, ont généré un modèle souris avec une expression limitée de la protéine mutante dans des neurones moteurs et des inters neurones. Bien que ces souris ne sont pas devenues faibles, elles démontrent des changements pathologiques y inclus la perte neurones moteurs, une ubiquitination augmentée en association avec l’expression de la SOD1 mutante et des neurofilaments phosphoryles suggèrent que la maladie est au moins partiellement due à la dégénération de cellules autonomes des neurones moteurs

Lien : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18054242

Astrocytes peuvent être une cible important pour le ralentissement de la progression de la maladie dans des maladies médiées-SOD1.

Des scientifiques au Ludwig Institut pour recherche cancer et le Department of Medicine et Neuroscience, Université de Californie en San Diego, Californie sous la direction de Don Cleveland, Ph.D. démontre que des astrocytes jouent un rôle important dans des maladies médiées-SOD1 mutante. Par la diminution sélective de la production de la SOD1 mutante – dans des astrocytes dans des souris transgéniques mutantes SOD1, l’activation microglia était retardée et la progression de la maladie a été sensiblement retardée

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18246065

Pour un résume du rôle des cellules glia dans des maladies neurodégénératives, nous vous dirigeons vers une évaluation récente par Christian Lobsiger, Ph.D. et Don Cleveland, Ph.D., Ludwig Institute for Cancer Research, Université de Californie in San Diego, Californie.

 

Le rôle de SOD1 mutante dans la SLA familiale et sporadique

Des études récentes indiquent que l’oxydation de SOD1 wild-type mène a son mal pliage, par lequel il gagne beaucoup des mêmes caractéristiques toxiques de la SOD1 mutante. Pour le moment les scientifiques ciblent leurs efforts sur la détermination si la SOD1 joue un rôle avec la SLA sporadique. Ceci a évidemment des conséquences pour le développement des thérapies, beaucoup d’entre eux sont jusqu’à maintenant ciblé à 2% de la SLA en connexion avec des mutations en SOD1. Des scientifiques à l’Université de Montréal sous la direction de Guy Rouleau ont publié leurs perspectives dans une publication récente.

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18074357

Toxicité SOD1-induit mutante dans le manque d’agrégation protéine

Des scientifiques à l’Université de Mainz, Medical School, Allemagne, sous la direction d’ Albrecht Clement, ont décrit des études dans l’introduction de la SOD1 normale (wild-type) et mutante dans des vers, et toxicité induite qui ne corrèlent pas avec leur potentiel d’agrégat. Ces études démontraient que la protéine mutante dimère avec SOD1 wildtype et que ce heterodimer, qui sont moins sensibles pour la collection, qu’un homodimère de SOD1 mutée, est plus toxique pour les vers.

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18211954

Des études pour la détermination de la composition des agrégats SOD1-induits mutants et comment ces component peuvent devenir neurotoxiques semblaient que peu d’autres components s’associent avec les agrégats. Bien que quelques agrégats des échantillons de la moelle épinière contiennent des traces des protéines très volumineuses, comme vimentin et neurofilament-3, aucunes protéines n’étaient conséquemment trouvées pour nettoyer ensembles avec SOD1 mutante dans des quantités stoichiométriques .

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18192269

 

Etudes thérapeutiques dans le modèle de la SLA

Modulation de Nox2 dans des modèles souris transgéniques, expression SOD1 mutante

Des scientifiques à l’Université d’ Iowa Carver College of Medicine, Iowa, sous la direction de John Engelhardt, démontrent que le traitement de souris transgéniques qui expriment la SOD1 avec un freineur Nox2-apocynin, augmente sensiblement leur durée de vie moyenne. Des études précédentes par ces scientifiques démontraient aussi la survie augmentée des souris transgéniques mutantes SOD1, avec expression dans la manque de Nox2. Nox2 est une protéine-transmembranaire qui transporte les électrons dans les membranes en diminuant l’oxygène, mène à une augmentation de parties d’oxygène réactives. La SOD1 mutante mas non wildtype lie un activateur Nox, Rac1 et cette liaison résulte en une activation augmentée de Nox2 et une production augmenté de parties oxygènes réactives. Ce mécanisme senseur redox peut expliquer le gagne-de-fonction vu dans certaines mutations SOD1 associées avec la SLA et définit de nouveaux objectifs thérapeutiques.

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18219391

Transporteur modulant d’astrocytique glutamate dans un modèle souris de la SLA

Des scientifiques de l’Université de Californie, Irvine, Californie sous la direction de John Weiss, Ph.D. explorent des mécanismes de dommage transporteur glutamate dans un modèle souris exprimant la SOD1 mutante. Des neurones moteurs contiennent un grand nombre de canaux AMPA qui laissent passer le calcium qui sont activés quand il y a une surcharge de trigger calcium mitochondrial et génération de parties oxygènes réactives. Les scientifiques indiquent que le démarrage de ces canaux peut mener à une perte de transporteurs glutamate dans les astrocytes entourant. Lien : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17719032

Livraison exogène de la protéine heat shock 70 augmente l’espérance de vie d’un modèle souris de la SLA.

Des scientifiques au ministère de Neurobiologie et Anatomie, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina sous la direction de Carol Milligan ont démontré qu’une injection périphérie de la protéine humaine recombinant heat shock 70 dans le jour postnatale 50 jusqu’à l’étape finale le G93A SOD1 mutante (G93A SOD1) Des souris augmentait la durée de vie et le commencement des symptômes a été retardé. Des études antérieurs constituent une expression HSP70 dans des souris transgénèse SOD1 mutant n’étaient pas un changement dans la survie et suggérait qu’il faut plus qu’un facteur heat shock pour démontrer les bénéfices

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18045911

Le rôle possible du récepteur nogo dans la SLA

Des scientifiques au Institut National de la Sante et de la Recherche Médicale, Straatsburg, France démontrent une liaison possible entre le récepteur nogo et la SLA. Le récepteur Nogo-66 a été démontré de jouer un rôle dans la limitation de régénération axone dans le système nerveux central. Dans l’étude actuelle on a déduit deux peptides de la séquence Nogo-66 qui modulent le freinage médié récepteur de la croissance des neurites, préviennent le nerve growth facteur-stimulé p75NTR-dépendant morte de neurones moteurs embryonales élevées. Elle fournisse aussi une protection sur les neurones moteurs de la moelle épinière après axotomy nerve néonatale sciatique. Ces résultats démontrent une fonction encore-inconnue du récepteur nogo dans la maintenance de la survie neuronale qui pourrait être relevant pour le développement des neurones moteurs et la dégénération.

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18182498

Standardisation des études modèle souris pour l’identification de nouveaux thérapies pour la SLA

Il y a de plus en plus de reconnaissance du fait que les testes des connexions de la SLA potentielle dans les modèles souris exprimant la SOD1 mutante, doivent être standardisés. Le modèle souris a beaucoup de possibilités qui caractérisent des aspects ouverts de la maladie dans l’homme, mais il y a une reconnaissance croissante de la limitation de ces systèmes modèles comme augure de succès clinique. Dans un résumé des études fait avec le souris au Therapy Development Institute, les scientifiques décrivent une normalisation suggérée pour les testes de tissus dans le modèle souris. Récemment un groupe international de scientifiques a organisé une réunion pour rapporter les normes communes et de tels prescriptions dans la publication actuelle. Les deux publications marquent une des limitations les plus importantes du modèle qui est exprimé dans la SOD1 mutante dans la souris G93A dans des niveaux vingt fois plus hauts que la protéine endogène. Ceci souligne la nécessité de la communauté de considérer l’emploi d’autres modèles souris SOD1 exprimant que la mutation qui semble originelle de niveaux plus bas et d’autres systèmes modèles des aspects relevant de la maladie.

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18273714

 

Nouvelles approches potentiellement thérapeutiques pour la SLA

Progression retards lithium de la sclérose latérale amyotrophique.

Francesco Fornai à l’université de Pisa (Italie) avec collègues à l’Université de Novara (Italie) et la Fondation Santa Lucia à Rome, semble que lithium était neuroprotecteur et augmentait la survie dans un modèle souris de la SLA. Ils ont fait une teste de 15 mois sur 44 personnes avec la SLA et ont rapporté que la maladie neurodégénérative progressive était sensiblement retardée dans des patients qui recevaient une dose journalière de lithium avec riluzole. Il y a beaucoup d’études qui décrivent les mécanismes trouvés d’être concernés avec la propriété neuroprotecteur de lithium, y inclus son rôle dans l’autophagie, l’apoptose et le freinage de GSK3beta, une kinase protéine avec phosphorâtes tau. Le mécanisme précis concerné dans la SLA et la bénéfice possible est inconnu de l’étude courante et les efforts follow-up étaient planifié.

Lien http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18250315

Upregulation de GSK3beta déclaration en cortex frontale et temporele en SLA avec interruptions cognitives.

Des scientifiques au Robarts Research Institute, The University of Western Ontario, London, Ontario, Canada sous la direction de Michael Strong décrivent une activation augmentée de GSK3beta associée avec déposition de tau phosphorylé dans des patients SLA avec des interruptions cognitives. GSK3 beta est une kinase protéine qui intervient tau phosphorylation. Cette étude suggère le rôle potentiel pour GSK3beta comme un objectif thérapeutique dans la SLA

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18221734

Dyslipidémie est un facteur protecteur dans la sclérose latérale amyotrophique

Des scientifiques à l’Université Pierre et Marie Curie Paris, France sous la direction de Vincent Meininger MD détermine le statut de lipides dans une population de patients avec la SLA et a recherché si le teneur en matières grasses pourrait avoir une influence sur la progression de la maladie et la survie. La fréquence de hyperlipidémie, comme exprimé par des niveaux de plasma augmentés de cholestérol totale ou LDL, était deux fois plus haut dans des patients avec la SLA que dans des sujets contrôle et les scientifiques ont conclu que hyperlipidémie est un facteur prédisant important pour la survie de patients avec la sclérose latérale amyotrophique

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18199832

Une phase tôt du processus R (+) pramipexol dans la SLA

Des scientifiques à l’Université de Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia sous la direction de James Bennett ont rapporté sur les résultats de la première phase II dosage expériment de R (+) pramipexol, un compound avec des caractéristiques neuroprotecteurs potentiels pour la SLA. Les scientifiques ont démontré que les doses sélectionnées étaient bien comportées. D’autres études sont en cours pour caractériser la pharmacocinéticien de la liaison et les doses correctes qui sont nécessaires pour la neuroprotection.

Lien: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18270879

 

Traduire: Joke Mulleners