Energiemetabolismus bei ALS: eine unterschätzte Gelegenheit?

30-03-2018



Zusammenfassung

Amyotrophische laterale sklerose (ALS) ist ein unbarmherziger progressiver und tödlicher neurodegenerativer Zustand der vor allem die Motoneuronen betrifft. Trotz unserer verbesserten Kenntisse der genetischen Faktoren die zu ALS beitragen besteht keine effektive Behandlung.  Immer mehr Beweismaterial zeigt Verzerrungen des Energiemetabolismus an bei ALS. AuBerdem ist die besondere Anfälligkeit der Motoneuronen fȕr die ATP-Emulation immer deutlicher geworden. In diese Zusammenfassung behandeln wir die metabolische Änderungen bei ALS-Patienten und -Modellen, besprechen wir die selektive Verwundbarkeit der Motoneuronen fȕr energetischen Stress und bieten wir einen Űberblick der geprȕften und auftauchenden metabolischen Annäherungen zur Behandlung von ALS. Wir sind davon ȕberzeugt daB ein noch besseres Verständnis der metabolischen Biologie  von ALS fȕhren kann zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele. 

Geprȕfte metabolische Behandlungen bei ALS

Der Energiemetabolismus wird bei ALS geändert und korreliert mit dem Krankheitsverlauf, was unterstellt daB der Energiemetabolismus eine Rolle spielt bei der ALS Pathogenese. Daher ist die Auswahl vom Metabolismus als Ziel eine rationale Strategie zur Behandlung von ALS. Im Folgenden bieten wir ein Űberblick der therapeutischen Annäherungen die sich fȕr den Energiemetabolismus entscheiden und die untersucht wurden bei ALS Patienten und/oder vorklinische Modelle (Űberblick siehe Tabelle 1). Die meisten Annäherungen konzentrieren sich auf eine erhöhte Zufuhr von energetischen Substraten oder das verbessern der Mitochondrienfunktion. Einige Strategien wählen die Elektronentransportkette als Ziel weil diese die wichtigste zellulare Quelle der oxidativen Belastung ist. Auch Kreatin wurde untersucht auf seine Kapazitäten als Energiepuffer. Es ist wichtig daB die meisten metabolischen Behandlungen mehrfache Aktionsmechanismen anzeigen.  Beispiel ist  Dichloressigsäure, die die Mitochondrienfunktion indirekt verbessert durch das fördern der Umwandlung von Brenztraubensäure in Acetylcoenzym A (ACoA), und daB deshalb auch zusätzliche Energiesubstrate liefert zum TCA-Zyklus. Der Klarheit halber haben wir die Behandlungen eingestuft nach ihren Aktionsmechanismen.  .

Tabelle1

Geprȕfte metabolische Behandlungen bei ALS

 

Angeblicher Aktionsmechanismus

 

 

Metabolische Behandlung

 

 

Auswirkung auf ALS-Modelle

 

 

Auswirkung auf ALS-Patienten 

 

Energiespeicher- und Transport

 

 

Creatin

 

 

Impro erhöhte Lebensdauer, Überleben der Motoneuronen und Motorik bei mutierten  SOD1G93A-Mäusen 

 

 

Kein Wirkungsgrad in Phase II/III klinische Untersuchungen

 

 

Oxydativer Stress

 

 

Co-Enzym Q10

 

 

verbesserte Überlebenszeit bei mutierten SOD1G93A-Mäusen

 

 

Kein Wirkungsgrad in Phase II klinische Untersuchungen

 

 

MitoQ

 

 

geringere Toxizität von mutierten  SOD1G93A-Ratte-Astrozyten zu gesunden Motorneuronen in Kokultur

 

 

Verbesserte Motorik, Űberleben und Histopathologie bei mutierten SOD1G93A-Mäusen

 

 

Zu untersuchen

 

 

Dexpramipexol

 

 

Verbessertes Űberleben und Motorik bei mutierten SOD1G93A-Mäusen in einer Studie, aber nicht in einer zweiten 

 

 

 

Keine Wirkung auf von Patienten abgeleiteten iPSC’s

 

 

Keine Wirkung auf kortikale Neuronen von mit mutiertem oder Wildtyp TDP-43 transfizierten Ratten

 

 

Kein Wirkungsgrad in Phase III klinische Untersuchungen

 

 

 

Edaravone

 

 

Verzögerte Motorneuronen-Entartung und Rückenmark-SOD1-Hinterlegung in mutierten  SOD1G93A-Mäusen

 

 

Verzögerter Krankheitsverlauf bei Taumelmäusen

 

 

Verbesserte Motorleistung bei mutierten SOD1H46R-Ratten

 

 

Wirkungsgrad in einer Teilmenge von ALS-Patienten, vom FDA genehmigt

 

 

 

Zusätzlicher und/oder alternativer Treibstoff

 

 

 

sehr kalorienreiche Ernährung

 

 

 

 

Verschobener Anfang und längere Lebensdauer bei mutierten SOD1G93A-, mutierten SOD1G86R- und mutierten TDP-43A315T-Mäusen

 

 

Verschobener Motorneuronen-Verlust im Rȕckenmark mutierter SOD1G93A-Mäusen

 

 

 

Vielversprechende Ergebnisse in einer klinischen Untersuchung phase II

 

 

Ketokörper

 

 

ketogene Diäten verschieben den Krankheitsbeginn und verbessern das Űberleben der Motorneuronen aber nicht die Lebensdauer als solche mutierter  SOD1G93A-Mäusen

 

 

Keto-Ester sollen getestet werden auf ALS-Modelle

 

 

Zu untersuchen

 

 

Mittelfristige Kette Fettsäure

 

 

Verschobener Krankheitsbeginn und Űberleben der Motorneuronen bei mutierten SOD1G93A-Mäusen

 

 

Zu untersuchen

 

 

Brenztraubensäure

 

 

Verbesserte motorische Leistungen, Krankheitsverlauf und Lebensdauer bei mutierten SOD1G93A-Mäusen aber nicht in einer darauffolgende Studie

 

 

Zu untersuchen 

 

Mitochondriale Funktion

 

 

Dichloressigsäure

 

 

Verbesserte Űberlebensdauer, verschobener Krankheitsbeginn und verbessertes Motorneuronen-Űberleben in mutierten  SOD1G93A-Mäusen

 

 

Zu untersuchen

 

 

Acetyl-L-Carnitin

 

 

Neurotrophische Auswirkungen auf Embryonale Motorneuronen von Ratten

 

 

Verbesserte Űberlebensdauer bei mutierten SOD1G93A-Mäusen

 

 

Vielversprechende Ergebnisse in einer klinischen Untersuchung phase II

 



Schlussfolgerung und Zukunftsaussichten 

Zum SchluB gehen wir davon aus, daB es noch zu frȕh ist um ALS anzusehen als Stoffwechselkrankheit. Ansonsten unterstreicht die enorme Menge indirekter Hinweise die den Energiestoffwechsel mit der ALS-Pathophysiologie verknȕpfen das therapeutische Potential einer Annäherung den Metabolismus bezweckt. Wie dies der Fall ist fȕr viele weitere Trajekte und Mechanismen von denen man unterstellt daB sie eine entscheidende Rolle spielen bei ALS, muB der endgȕltige Beweis daB  Stoffwechselstörungen  ursächlich verbunden  am selektiven Tod von Motorneuronen bei ALS aus einer gȕnstigen klinischen Forschung erfolgen mit einer therapeutischen Strategie die sich konzentriert auf den Energiestoffwechsel bei Patienten. In der Zwischenzeit sind wir fest davon ȕberzeugt, daB ein besseres Verständnis der Stoffwechselbiologie von ALS die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele herbeifȕhren kann. 

Danksagungen

Die Arbeit der Autoren wird unterstȕtzt von Geldern der KU Leuven (C1 und  'Opening the Future'), das VIB, der ‘Wissenschaftliche Forschungsfonds - Flandern’ (WFF-Flandern), die belgische Regierung (Programm für interuniversitäre Anziehungspole P7/16, gestartet von der föderalen Wissenschaftspolitik), die Thierry Latran Stiftung,  die Belgische Vereinigung gegen Neuro-Muskuläre Krankheiten (ABMM) sowie die ALS Liga Belgien  ('A Cure for ALS'). TV wird unterstȕtzt von einer strategischen Grundlagenforschung-Ph.D Grant von der FWO (1S60116N).

Warum wir diesen Artikel veröffentlichen 

- Wissenschaftliche Studien im Zusammenhang mit der Ernährung sind selten 

- Eindeutiger Artikel der sich konzentriert auf Funktionsmechanismen 

- Klarer und nuancierter SchluB 

- Schöne Ergänzung zu Analysen von ‘Untangled’

- Bekannte Studien (dexpramipexole) aus einer anderen Perspektive 

- Meldung der Unterstȕtzung von der ALS Liga ‘A Cure for ALS’

 

Übersetzung: Eric Kisbulck

Quelle: Acta Neuropathologica

 

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