ALS Research Briefs: MSP, Metabolische Proteïnes

by Amy Labbe

Hieronder staan de meest opmerkelijke resultaten van twee recente studies betreffende ALS.

Verlies van MSP proteïne is mogelijk onderliggend mechanisme van ALS

De MSP proteïne (Major Sperm Protein) lijkt een rol te spelen in de energieproductie van skeletspieren (die samen het actieve bewegingsapparaat vormen). De MSP proteïne reguleert de cellulaire “energie fabriekjes” die wij kennen als mitochondria. Dat leren wij uit de tekst van een gezamelijke groep onderzoekers van het Baylor College of Medicine in Houston en van de University of Alabama in Birmingham, die gesteund wordt door MDA.

MSP is een onderdeel van het menselijke VAPB proteïne, waarvan ontdekt werd in 2007 dat het verantwoordelijk was voor ALS8, een erfelijke vorm van ALS.

Meer recent werk heeft aangetoond dat verminderde niveaus van VAPB een defect vormen dat initieel optreedt en dat aan de basis zou kunnen liggen van ALS8. Van verlaagde niveaus van de proteïne werd eveneens aangetoond dat er een correlatie bestaat met een versnelling van de ziekte bij SOD1 muizen. Eenzelfde observatie werd gedaan op post mortem weefsel dat afgenomen werd bij mensen met sporadische ALS. Alles samengenomen kan besloten worden dat de regulatie van VAPB proteïnes, met bijhorend de regulatie van de MSP proteïne, een sleutelrol zou kunnen spelen bij het ziekteproces van ALS.

Proteïne regulatie is een onderdeel van genregulatie, de processen die cellen en virussen gebruiken om de manier te regelen waarop de informatie bevat in genen omgezet wordt naar genproducten.

Door deze nieuwe ontdekkingen tonen de onderzoekers aan dat MSP effect uitoefent op spiercellen via signalisatie langs receptoren die gelokaliseerd zijn aan het oppervlak van skeletspieren. Meer specifiek worden die receptoren genoemd: “Robo” en “Lar-like”.

De onderzoekers legden MSP signalisatie stil bij volwassen nematoden (een type van rondwormen). Het resultaat was de ontwikkeling van massieve abnormaliteiten in de mitochondria. Bij deze wormen waren de mitochondria niet precies gelokaliseerd in de buurt van spieren, waar de meeste energiebehoefte is. De energieproductie van de mitochondria daalde er met 30 tot 40 procent.

De resultaten van het onderzoek van het team van de Baylor University of Alabama warden gepubliceerd op 19 januari 2012 in Developmental Cell. MDA ondersteunde Michael Miller een professor celbiologie aan de Universiteit van Alabama voor zijn werk. 

Deze resultaten dragen er mee toe bij om een rol toe te schrijven aan mitochondriale disfunctie als belangrijke bijdrage tot ALS.

Blocking a metabolic protein may help in ALS

Een onderzoeksteam uit de Verenigde Staten meldt: “Het blokkeren van de activering van een proteïne die in cellen helpt om het energieniveau af te wegen resulteert in toegenomen mobiliteit, toegenomen vruchtbaarheid en verminderde MND en dood bij modelmuizen en bij modelrondwormen van een ALS onderzoek.”

De bewuste proteïne, een enzyme die AMP-activated protein kinase heet (AMPK), werkt als een soort “sensor” die helpt bij het regelen van de energietoevoer en energievraag van cellen.

De studieresultaten bevestigen dat abnormaal hoge niveaus van AMPK proteïneactiviteit aanwezig waren in de ruggenmergcellen die afgenomen werden bij muizen die aangetast waren met een ziekte die op ALS geleek en die veroorzaakt werd door het SOD1 gen.

Het onderzoeksteam ondervond dat het bij AMPK aanverwante hypermetabolisme (waarin de energieproductie lager is dan het energieverbruik) bestaat in celcultuurmodellen. Die modellen zijn twee versies van het SOD1 muismodel voor ALS, en een muismodel met een ziekte die gelijkt op ALS en die veroorzaakt wordt door mutaties in het TDP43 gen. In die modellen werden mitochondriale tekortkomingen geobserveerd.

Daarnaast vonden de onderzoekers ook dat:

• Geactiveerd AMPK verergert tekenen en symptomen van ALS in SOD1 en TDP43 onderzoeksmodellen;AMPK lijkt een automatische verbinding te zijn tussen problemen in het metabolisme en MND;

• het doen afnemen van de AMPK activiteit is voordelig voor de celculturen van het gemuteerde SOD1 muismodel en voor TDP43 modellen;in celculturen die gehaald warden uit het ruggenmerg van het SOD1 muismodel resulteert het verminderen van AMPK activiteit in toegenomen bescherming van motorische neuronen; en

• In rondwormen die gekweekt werden om menselijke SOD1 of TDP43 mutaties te dragen leidde het blokkeren van AMPK naar een verbeterde motorische functie en naar de mogelijkheid om nageslacht te produceren.

Het onderzoeksteam wordt geleid door Robert Kalb van het Children’s Hospital van Philadelphia en van de University of Pennsylvania in Philadelphia. Hun resultaten werden gepubliceerd op 18 januari 2012 in de Journal of Neuroscience met als titel: Reduced Activity of AMP-Activated Protein Kinase Protects Against Genetic Models of Motor Neuron Disease.

De bevindingen voegen zich bij een toenemend volume aan feiten die suggereren dat de “cellulaire energiefabriekjes” die wij kennen als mitochondria bij bemoeilijkt functioneren, waardoor een slecht uitgebalanceerd metabolisme veroorzaakt wordt, een belangrijke factor vormen in het complexe ALS ziekteproces.

Vroeger reeds werden abnormaliteiten in het metabolisme vastgesteld en gerapporteerd bij sommige mensen met ALS en ook bij onderzoeksmuismodellen voor ALS. Meerdere studies gebaseerd op metabolisme en voeding bij ALS zijn aan de gang, waaronder:

• Hoog Vet/Hoog Calorie Trial in ALS: ClinicalTrials.gov, ID NCT01035710 (uitgevoerd door MDA's ALS Clinical Research Network);

• Olanzapine voor het behandelen van verlies van eetlust bij ALS: ClinicalTrials.gov, ID NCT00876772;

• Kwantitatieve meting van het gebruik van voedingssubstraat bij pALS: ClinicalTrials.gov, ID NCT00714220; en

• Mitochondriale functionering en oxidatieve stress bij pALS: ClinicalTrials.gov, ID NCT00331812.

Er zijn nog meer studies nodig om het potentieel te kunnen bepalen van ALS therapieën door het blokkeren en het verminderen van de AMPK activiteit, of door het richten op andere biologische paden en componenten die betrokken zijn bij de energieregulatie.

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: MDA/ALS Newsmagazine