Cruciaal mechanistisch verband tussen mutant eiwit en ziekte pathogenese bij ALS ontdekt

Nieuw onderzoek onthult dat een mogelijk primaire neuronbeschadigende aanval plaats vindt bij een erfelijke vorm van een verwoestende neurodegeneratieve aandoening. De studie, gepubliceerd door Cell Press in het nummer van 26 augustus van het tijdschrift Neuron, beschrijft een kritisch mechanistisch verband tussen een mutant eiwit en de ziekte pathogenese in een diermodel van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

ALS is een ziekte die de neuronen aanvalt in de hersenen en het ruggenmerg die controle hebben over vrijwillige bewegingen. Er is geen behandeling voor ALS, die zich doorgaans ontwikkeld bij volwassenen en gekenmerkt wordt door een progressieve verlamming die vaak tot de dood kan leiden binnen drie tot vijf jaar na de diagnose. Ongeveer 10% van de ALS gevallen zijn erfelijk en een deel van hen worden toegeschreven aan mutaties in het gen van een eiwit, genaamd SOD1. Hoe het exact mechanisme in elkaar zit dat het eiwit SOD1 linkt aan de degeneratie van motorneuronen is nog niet vastgesteld.

Het slecht functioneren van de mitochondria, kleine intracellulaire energieproducerende structuren, zijn ook betrokken bij de ALS pathologie. “ Eerder onderzoek bij knaagdiermodellen en menselijke monsters toonden aan dat het eiwit SOD1 in verband staat met het buitenoppervlak van de mitochondria in de getroffen maar niet aangetaste weefsels ” , verklaart de hoofdauteur van de studie, Professor Don W. Cleveland van de University of California, San Diego. “Verder is een spanningsafhankelijk anionkanaal (VDAC1), dat ook aanwezig is in het uitwendig membraan van de mitochondria en dat controle heeft over de communicatie tussen de mitochondria en de rest van de cel, ook in verband gebracht met celdood”.

Professor Cleveland en zijn collega’s bouwden verder op deze voorafgaande opmerkingen en ontdekten dat het mutant SOD1 interactie heeft met VDAC1 in het ruggenmerg bij dieren waarbij het mutant SOD1 tot uiting komt, deze interactie verstoord de VDAC1 functie. Remming van de VDAC1 functie staat bekend door de afname van de cellulaire energie productie en kan leiden tot vorming van schadelijke actieve zuurstofdeeltjes.

De onderzoekers gingen verder en toonden aan dat de mutant SOD1-gedreven VDAC1 remming opgemerkt werd in het ruggenmerg mitochondria van het mutant SOD1 dat tot uiting kwam bij dieren voor ze symptomen ontwikkelden en dat toenam tijdens de progressie van de ziekte. Belangrijk is dat verminderde VDAC1 activiteit een versnelde start geeft van fatale verlamming bij muizen met ALS.

“Onze verklaring toont aan dat een verminderde VDAC1 functie en de overeenkomstige verminderde mitochondria functie, directe componenten zijn van intracellulaire schade van het mutant SOD1”, zei Professor Cleveland. “De vaststelling dat VDAC1 een doelwit is van het mutant SOD1 binnen het zenuwstelsel biedt belangrijke inzicht in het onderliggende mechanisme van de vroegtijdige degeneratie en dood van de motorneuronen”.

Vertaling: Jan Van der Veken

Bron: ALS Independence