Amerikaans team ontdekt beschermend celproces bij ALS bij muizen, wat een nieuwe therapeutische aanpak kan betekenen

Toen wetenschappers van de Harvard School of Public Health (HSPH) een bepaald eiwit uitschakelden bij muizen die genetisch vatbaar waren om ALS te ontwikkelen, verwachtten ze, afgaand op eerder onderzoek, dat de verlammende, dodelijke ziekte sneller zou uitbreken.

Maar het tegendeel bleek waar. De paradoxale resultaten wierpen niet alleen nieuw licht op de complexe pathologie van ALS (Amyotrofische Laterale Sclerose), maar het gaf de onderzoekers ook ideeën voor een nieuwe behandelingswijze.

Het team werd geleid door Claudio Hetz, adjunct assistent professor in de Immunologie en Besmettelijke Ziekten bij HSPH en Laurie Glimcher, professor in de Immunologie bij HSPH. In de online-editie van het tijdschrift Genes & Development van 17 september 2009, meldden ze dat muizen met het ‘knock-out’-eiwit, een regulerende molecule genaamd XBP1, het beter deden dan hun tegenhangers met een werkzaam eiwit. Vooral bij vrouwtjes waren de motorische zenuwen in de hersenen en het ruggenmerg opmerkelijk beter beschermd tegen de ophoping van abnormale, toxische eiwitten die neuronen steeds meer vernietigen bij ziektes als ALS, Alzheimer en Parkinson. Het resultaat was dat de ziekte later uitbrak, en de muizen leefden gemiddeld tien dagen langer (dit geldt enkel voor de vrouwtjes), hoewel ze een gemuteerd gen hadden dat ALS kan veroorzaken.

Door het XBP1-eiwit uit te schakelen, hadden de onderzoekers in de zenuwcellen een proces in gang gezet dat de abnormale eiwitten die het gevolg waren van het gemuteerde ALS-gen, opat en vernietigde. Dit proces heet autofagie, ‘zichzelf opeten’, en het is een normaal overlevingsmechanisme dat waarschijnlijk ontstond om verhongering tegen te gaan. De cel eet als een kannibaal de eigen minder belangrijke delen op om de bestanddelen die noodzakelijk zijn om te overleven, te voeden. Cellen gebruiken autofagie ook om hun zelfgemaakte producten te verteren en te recycleren, en zo te helpen een evenwicht te behouden tussen synthese en afbraak.

Maar om redenen die de HSPH-wetenschappers verder moeten onderzoeken, trad deze beschermende autofagie in de ALS-zenuwcellen pas in werking als het XBP1-eiwit uitgeschakeld werd.

‘XBP1 lijkt een onderdrukker te zijn van autofagie in neuronen, althans bij ALS,’ zegt Glimcher. En niet alleen bij knaagdieren. Volgens de onderzoekers hebben ze hetzelfde fenomeen gezien in ruggenmergweefsel van ALS-patiënten.

In het licht van deze ontdekking, oppert ze dat ‘het misschien mogelijk is XBP1 uit te schakelen in neuronen daar waar ALS ontstaat, misschien door lokale toediening in het ruggenmerg.’

Een kenmerk van ALS en vele andere verwoestende neurologische aandoeningen is het gebrek aan kwaliteitscontrole in het ‘endoplasmatisch reticulum’, of ER, van de zenuwcellen waar eiwitten worden aangemaakt uit bouwstenen. Pasgemaakte eiwitten kunnen niet correct werken tenzij ze gevouwen worden in een complexe unieke driedimensionale vorm. Meer zelfs, onjuist of ‘ongevouwen’ eiwitten kunnen gevaarlijk zijn. Ze hebben de neiging taaie, onoplosbare vezels te vormen die zich ophopen tot klonters die giftig zijn voor de broze neuronen.

Men heeft ontdekt dat er bij ALS een gemuteerd veroorzakend gen, superoxide dismutase-1 (SOD1), de kwaliteitscontrole in het endoplasmatisch reticulum kan verstoren door de neuronen te overspoelen met ongevouwen eiwitten. Dit heet ‘ER-stress’. Als dit gebeurt, proberen cellen zich aan te passen door de Ongevouwen Eiwit Respons, een noodprotocol om de capaciteit om eiwitten te vouwen te verhogen. Een sleutelrol bij het organiseren van deze reactie is weggelegd voor het XBP1-eiwit, een transcriptiefactor dat andere genen en eiwitten in de cel af- en aanzet.

Dus toen Glimcher, Hetz en hun collega’s experimenten uitvoerden om de rol van de Ongevouwen Eiwit Respons bij ALS beter te begrijpen, hebben ze eerst muizen gekweekt met gemuteerde SOD1-genen, om zo de juiste omgeving te creëren voor ER-stress en de productie van ongevouwen eiwitten. Bij sommige muizen hadden ze ook het XBP1-gen uitgeschakeld met de verwachting zo de Ongevouwen Eiwit Respons te verhinderen, en aldus aan te tonen dat de afwezigheid van de Ongevouwen Eiwit Respons bijdraagt tot het uitbreken van ALS.

Toen de afwezigheid van XBP1 de zenuwbeschadiging niet versnelde maar in tegendeel, de ontwikkeling van de ALS-pathologie vertraagde, beseften de onderzoekers dat XBP1 een tweede functie moest hebben, namelijk autofagie starten in de cellen, zodat ze ontdaan worden van giftige, onjuist gevouwen eiwitophopingen.

In hun paper schrijven de auteurs dat hun onderzoek ‘een tot dan toe ongemerkte dialoog heeft gevonden tussen autofagie en de Ongevouwen Eiwit Respons in het zenuwstelsel.’ Het aanzetten van autofagie biedt veel meer bescherming bij vrouwelijke knaagdieren wat kan duiden op hormonale effecten, de wetenschappers wijzen erop dat ALS vaker voorkomt bij mannen.

‘Therapeutische behandelingen die het niveau [van ongevouwen eiwitten] verlagen door het verhogen van autofagie kunnen nuttig zijn … bij eiwit-vouwende afwijkingen van het zenuwstelsel’, zo besluiten ze.

"XBP-1 deficiency in the nervous system protects against amyotrophic lateral sclerosis by increasing autophagy." Claudio Hetz, Peter Thielen, Soledad Matus, Melissa Nassif, Felipe Court, Roberta Kiffin, Gabriela Martinez, Ana Mari´a Cuervo, Robert H. Brown, en Laurie H. Glimcher. 17 september, 2009, online editie van Genes & Development. Hetz is ook verbonden aan het Instituut voor Biomedische Wetenschappen aan de Universiteit van Chili.

Dit onderzoek werd gesteund door de V. Harold and Leila Y Mathers Charitable Foundation en de National Institutes of Health; Genzyme Sponsor Research Agreement, FONDECYT nummer 1070444, FONDAP beursnummer 15010006, Millennium Nucleus nummer P07-048-F, de Muscular Dystrophy Association, de Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research, National Parkinson Foundation, High Q Foundation, en ICGEB; FONDECYT nummer 3085017 en ALSA-The Milton Safenowitz Post-Doctoral Fellowship for ALS Research; CONICYT Ph.D. fellowship; National Institute of Neurological Disorders and Stroke, het National Institute on Aging, de Al-Athel ALS Research Foundation, de ALS Association, de ALS Therapy Alliance, het Angel Fund, Project ALS, en de Pierre L de Bourgknecht ALS Research Foundation en FONDECYT nummer 1070377

De Harvard School of Public Health heeft als missie de volksgezondheid te verbeteren door bij te leren, te ontdekken, en door communicatie. Meer dan 400 faculteitsleden onderwijzen en leiden de ruim 1000 studenten op in een brede waaier aan disciplines die belangrijk zijn voor de gezondheid en het welzijn van individuen en bevolkingen over de hele wereld. Programma’s en projecten variëren van de moleculaire biologie van aidsvaccins tot de epidemiologie van kanker, van risicoanalyse tot geweldpreventie, van de gezondheid van moeders en kinderen tot de kwaliteit van zorgmeting, van health care management tot internationale gezondheid en mensenrechten. Voor meer informatie over de school, klik op http://www.hsph.harvard.edu

Vertaling: Marjolein Nootaert

Bron: ALS Independence