Vroege diagnose dankzij TDP-43-klonters in spierbiopsie

01-08-2022

Een spierbiopsie om abnormale klonters van het TDP-43-eiwit op te sporen in de zenuwvezels van spierweefsel kan nuttig zijn om ALS vroeg op te sporen, zo blijkt uit een Japanse studie die in één centrum werd gevoerd.

“Het is moeilijk ALS in een vroeg stadium te diagnosticeren omdat we niet over een biomerker beschikken”, zegt Hirofumi Maruyama, MD, PhD, in een persbericht. Maruyama is de hoofdauteur van de studie en professor aan de Graduaatschool voor Biomedische en Gezondheidswetenschappen aan de Universiteit van Hiroshima in Japan.

“Spieren lenen zich tot een biopsie en het transactieve respons DNA-bindende eiwit 43 (TDP-43) stapelt zich op in de perifere zenuwen van de spier”, voegt Maruyama hieraan toe.
Aangezien de opeenstapeling van TDP-43-aggregaten verband blijkt te houden met ALS-gerelateerde neurodegeneratie, suggereren deze bevindingen dat TDP-43-opstapeling in de musculaire zenuwen “een mogelijke biomerker is voor een vroege diagnose met ALS”, aldus Maruyama.

De studie draagt de titel ‘TDP-43 accumulation with intramuscular nerve bundles of patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis’ (‘TDP-43-stapeling met intramusculaire zenuwbundels bij ALS-patiënten’), en verscheen in JAMA Neurology.
ALS wordt veroorzaakt door het progressieve afsterven van de bovenste motorneuronen — zenuwcellen die signalen voor vrijwillige bewegingen van de hersenen naar het ruggenmerg zenden — en onderste motorneuronen, die deze signalen van het ruggenmerg naar de spieren sturen.

Motorneurondegeneratie houdt in het geval van ALS verband met de toxische opstapeling en klontering van bepaalde eiwitten, zoals TDP-43, in de zenuwvezels of axonen.

Hoewel dit afdoende is aangetoond in motorneuronen van de hersenen en het ruggenmerg, kan deze analyse niet worden toegepast op levende personen en bijgevolg is deze biommerker niet nuttig gebleken om ALS te diagnosticeren.
Interessant is dat een eerdere studie TDP-43-klonters rapporteerde in de axonen van spierbiopsieën bij drie mensen die waren gediagnosticeerd met klinisch feitelijke of mogelijke ALS. Dit suggereert dat TDP-43-aggregaten in de spieren dienst kunnen doen als diagnostische merker van de ziekte.

Om na te gaan of dit ook van toepassing was op een grotere patiëntpopulatie, analyseerde een team van Japanse onderzoekers post-mortem spierweefselstalen van tien mensen (acht mannen en twee vrouwen), die allen aan feitelijke ALS leden, en twaalf mensen (tien mannen en twee vrouwen) die de ziekte niet hadden.

De gemiddelde leeftijd bij overlijden was 76,1 jaar voor de ALS-patiënten en 71,3 jaar voor de mensen die niet aan de ziekte leden (de controlegroep).

De wetenschappers detecteerden TDP-43-aggregaten in de zenuwbundels van de spieren bij alle ALS-patiënten en bij geen enkele van de controlegevallen. Zowat de helft van de geëvalueerde zenuwvezels in elk van de ALS-patiënten bevatte detecteerbare TDP-43-klonters.

Daarna analyseerde het team gegevens van 114 mensen (76 mannen en 38 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 62,3 jaar) die tussen 2004 en 2019 om diagnostische redenen een spierbiopsie hadden ondergaan bij één enkele Japanse instelling.
Geen van hen had een familiegeschiedenis van ALS of een andere neuromusculaire ziekte, en ze waren ook geen dragers van met ALS geassocieerde mutaties.

Van al deze deelnemers hadden er 71 (62,3%) detecteerbare zenuwbundels in hun spierbiopsieën, en 33 van hen hadden TDP-43-aggregaten, die voorkwamen in meer dan de helft van de spieraxonen. Deze 33 individuen werden daarna allemaal gediagnosticeerd met ALS, alsook drie van de 43 mensen zonder zenuwbundels van het spierbiopsie.

De 38 deelnemers wier biopsieën zenuwbundels maar geen TDP-43-klonters bevatten, werden daarna allemaal gediagnosticeerd met andere neuromusculaire of neurodegeneratieve ziektes dan ALS.
Globaal gezien suggereren deze bevindingen dat TDP-43-opstapeling in spieraxonen “mogelijk kenmerkend is voor ALS-patiënten, en bijgevolg een nieuwe diagnostische biomerker kan vormen voor ALS”, zo schrijven de onderzoekers.

Opvallend was dat de TDP-43-klonters niet alleen werden gedetecteerd bij patiënten met symptomen van schade aan zowel de bovenste als de onderste motorneuronen — een gangbaar diagnostisch criterium bij ALS — “maar ook bij de zowat 20% patiënten met alleen maar symptomen van schade aan de lagere motorneuronen”, zo schrijft het team.

De TDP-43-aggregaten in de spierzenuwen waren als dusdanig zichtbaar nog voor de individuen voldeden aan de huidige klinische criteria voor een ALS-diagnose. Dit suggereert dat deze klonters dienst kunnen doen als een nuttige biomerker voor een vroege detectie van ALS, zodat men ook vroeger kan beginnen met behandelingen om de ziektevoortgang te vertragen.

“Dankzij een vroege diagnose kunnen patiënten meteen met de behandeling beginnen”, zegt Maruyama. “We willen de progressie van ALS een halt toeroepen en we blijven onderzoek verrichten naar nieuwe geneesmiddelen.”
Er is meer onderzoek nodig om de bevindingen van de studie te valideren “en meer licht te werpen op het nut van deze potentiële diagnostische ALS-test”, aldus nog de onderzoekers.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today

Share