Veelbelovende ALS-therapie weer een stap verder

31-01-2022

Een experimenteel geneesmiddel voor een zeldzaam type van ALS dat gebaseerd is op onderzoek van het Columbia University Irving Medical Center, wordt momenteel onderzocht in een fase 3 klinische studie.
NEW YORK – Een experimenteel geneesmiddel dat voor het eerst werd uitgeprobeerd aan het Columbia University Irving Medical Center in een ultieme poging een 25-jarige vrouw met jeugd-ALS te helpen, wordt momenteel uitgeprobeerd op ALS-patiënten in een wereldwijd klinisch onderzoek in fase 3. Dat gebeurt op basis van veelbelovende resultaten van een nieuwe studie die werd uitgevoerd aan Columbia.

Deze studie kwam tot de vaststelling dat het geneesmiddel — dat de informele naam jacifusen draagt — de niveaus verlaagt van FUS, een toxisch eiwit in de neuronen van de vrouw en in de neuronen van muizen met de ziekte.

Het klinisch onderzoek zal cruciaal zijn om te bepalen of het geneesmiddel de progressie van ALS kan remmen.

Hoewel het geneesmiddel mogelijk te laat te weinig kon uitrichten om de jonge vrouw te helpen, kwam de studie tot de vaststelling “dat het middel een groot effect had. Het schakelde de giftige eiwitten in het centrale zenuwstelsel vrijwel uit en reduceerde de last van de FUS-pathologie op spectaculaire wijze”, zegt studieleider Neil Shneider, MD, PhD, Claire Tow geassocieerd professor

Motorneuronenaandoeningen aan het departement Neurologie en directeur van het Eleanor and Lou Gehrig ALS Center aan het Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.

“In combinatie met de resultaten die we verkregen met dieren, suggereert deze studie dat het geneesmiddel het potentieel heeft ALS die wordt veroorzaakt door het muterende FUS af te remmen of te voorkomen nog voor de symptomen zich voordoen, of de klinische progressie te vertragen na het intreden van de ziekte.”

Het verhaal achter jacifusen

Jacifusen is genoemd naar Jaci Hermstad, de eerste persoon die het middel kreeg toegediend. Het bevond zich echter al in de ontwikkelingsfase nog voor Jaci werd gediagnosticeerd met ALS.
ALS doet zich meestal voor bij volwassenen, maar een zeldzame en agressieve vorm van de ziekte kan tieners of twintigers zoals Jaci treffen. De ziekte bestookt de motorneuronen die de spieren controleren, totdat de patiënt niet meer zonder hulp kan bewegen of ademen.

Een aantal jaar geleden ontdekten onderzoekers dat zich bij de meeste adolescenten en jong volwassenen die ALS hebben mutaties voordoen in het FUS-gen.

Bij een studie uit 2016 van een aantal muizenmodellen met aan ALS gerelateerde FUS-mutaties en in een andere reeks modellen in de onderhavige studie, kwam Shneider tot de bevinding dat het muterende FUS-eiwit giftig is voor motorneuronen. Dit suggereert dat het verlagen van de FUS-niveaus door het gen dat het eiwit aanmaakt het zwijgen op te leggen, de neuronen van ALS-patiënten die de mutatie hebben, kan beschermen.

In 2018 ontmoette Shneider Jaci, een jonge vrouw uit Iowa wier identieke tweelingzuster was overleden aan een vorm van ALS die wordt veroorzaakt door een genetische mutatie in het FUS-gen. Kort daarop begon Jaci zelf tekenen en symptomen van ALS te vertonen. Shneider nam onmiddellijk contact op met Ionis Pharmaceuticals, een toonaangevende ontwikkelaar van antisenstherapieën. Hij was specifiek op zoek naar een geneesmiddel dat de productie van het FUS-eiwit kon lamleggen, zodat de progressie van haar ziekte kon worden vertraagd. Dit leidde tot de identificatie van ION363, een samenstelling die de FUS-niveaus effectief verlaagde in de hersenen en het ruggenmerg van muizen en die voorkwam dat de ziekte intrad bij het muizenmodel van aan FUS gerelateerde ALS. Dit geneesmiddel was echter nooit onderzocht op mensen.

Shneider kreeg verbazend snel toestemming van het FDA om het geneesmiddel via het medelevenprogramma aan Jaci toe te dienen. Het programma stelt experimentele behandelingen buiten klinische studies beschikbaar aan ernstig ziekte patiënten. Er viel namelijk geen tijd te verliezen. “Mensen met de mutaties sterven doorgaans binnen het jaar na de diagnose”, zegt Shneider.
In 2019 kreeg Jaci haar eerste dosis. “We stelden een significante vertraging van de functionele achteruitgang vast. Dit suggereerde dat het geneesmiddel zijn werk deed. Jammer genoeg bevond de ziekte zich bij Jaci al in een vergevorderd stadium toen ze met de behandeling begon, en ze stierf zo’n jaar later”, aldus Shneider.

Een nieuwe studie suggereert dat jacifusen toxische eiwitten uitschakelt

In zijn nieuwe studie, die op 24 januari 2022 verscheen in Nature Medicine, stelde Shneider vast dat één enkele infusie van jacifusen bij de geboorte van een muizenmodel het FUS-gen effectief het zwijgen oplegde, de niveaus van het FUS-eiwit in de hersenen en het ruggenmerg reduceerde, en de motorneurondegeneratie uitstelde bij de muizen — en dit alles zonder klaarblijkelijke bijwerkingen.

Bij Jaci zorgde jacifusen ook voor grote veranderingen in de hersenen. Onderzoek naar het hersenweefsel van Jaci – dat werd geschonken door Jaci en de Hermstad-familie – stelde vast dat de behandeling met het geneesmiddel het aantal klonters van FUS-eiwit — een typisch kenmerk van de ziekte — aanmerkelijk terugschroefde in haar hersencellen. “Op cellulair niveau bleek jacifusen bijzonder effectief. Het werkte zoals we gehoopt hadden”, zegt hij.

Dankzij deze bevindingen en de bemoedigende resultaten met tien andere patiënten die jacifusen via het medelevenprogramma kregen toegediend, was Ionis bereid een cruciaal fase 3 klinisch onderzoek te sponsoren aan Columbia en verscheidene andere sites in de VS, Europa en Azië. Het onderzoek zal worden geleid door Shneider en zal ten minste 64 patiënten rekruteren.

“Dit onderzoek zal uitmaken of jacifusen veilig is en of het de ziektevoortgang effectief kan vertragen bij symptomatische FUS-ALS-patiënten. Als het wordt goedgekeurd, zal jacifusen de eerste behandeling worden voor deze zeer agressieve vorm van ALS met vroege aanvang”, zegt Shneider.

Nog meer studies moeten vaststellen of jacifusen werkt als het wordt toegediend aan mensen die lijden aan met ALS-geassocieerde FUS-mutaties nog voor ze last hebben van symptomen, zoals bij de muizenmodellen.

“Deze studie is een voorbeeld van de waarachtig gepersonaliseerde geneeskunde in de 21ste eeuw.”

Meer informatie

De studie verscheen op 24 januari 2022 online in Nature Medicine.
De studie draagt de titel “FUS-expressie stilleggen aan de hand van een antisensoligonucleotide als therapeutische benadering van amyotrofische laterale sclerose.” De volgende personen droegen eveneens bij: Vladislav A. Korobeynikov (CUIMC), Alexander K. Lyashchenko(CUIMC), Beatriz Blanco-Redondo (Universiteiten van Columbia en Leipzig, Leipzig, Duitsland), en Paymaan Jafar-nejad (Ionis Pharmaceuticals).
 

Vertaling: Bart De Becker
Bron: National Institutes of Health (NIH)

Share