Uit een studie blijkt dat een nieuw gen de opperste motorneuronen van het zenuwstelsel kan beïnvloeden

Een recente genetische bevinding staaft de theorie dat abnormale lipide (vet) transporttrajecten in de hersencellen de oorzaak zijn van degeneratieve aandoeningen van de motorneuronen.
Dit idee effent het pad naar nieuwe diagnostische en therapeutische technieken voor deze categorie van ziekten en zal antwoorden bieden op de vragen van families die het tot nog toe zonder diagnose moesten stellen.
Motorneuronenziekten (MNZ) zijn neurologische aandoeningen waarvoor momenteel geen therapieën bestaan die de ontwikkeling of de voortgang van de ziekte afdoende afremmen. MNZ worden veroorzaakt door mutaties in één of meerdere genen en hoewel er heel wat genen worden gekoppeld aan MNZ, wachtten nog heel wat mensen op een genetische diagnose.

De professoren Andrew Crosby en dr. Emma Baple van de Universiteit van Exeter hebben veel ervaring met degeneratieve ziekten van de motorneuronen. Naar aanleiding van de ontdekking van 15 genen die verband houden met MNZ, ontwierpen de onderzoekers een theorie om een gemeenschappelijke oorzaak van deze ziekten te verklaren.

Alle genen die ze ontdekten, zijn betrokken bij het metabolisme van lipiden in de hersencellen, meer bepaald cholesterol. Het team geeft een gedetailleerd overzicht van de exacte lipide trajecten waarvan ze aannemen dat ze cruciaal zijn bij de ontwikkeling van MNZ. Hun nieuwe hypothese verscheen in het befaamde neurologisch tijdschrift Brain.

Het team heeft een nieuw gen ontdekt, ‘TMEM63C’. Dat veroorzaakt een degeneratieve ziekte die de opperste motorneuronen van het zenuwstelsel beschadigt. Hun recente ontdekking, die eveneens werd vermeld in Brain, is van grote betekenis omdat het eiwit dat wordt gecodeerd door TMEM63C voorkomt in het cellengebied waar de verwerkingstrajecten van lipiden die de onderzoekers ontdekten zich voordoen. Dit staaft de theorie dat MNZ worden aangezwengeld door abnormale lipidenverwerking, voornamelijk wat cholesterol aangaat.

“We zijn enorm opgewonden over de vondst van dit nieuwe gen. Dit strookt namelijk met onze hypothese dat het correcte onderhoud van specifieke lipide verwerkingstrajecten van levensbelang is voor het functioneren van cellen, en dat afwijkingen in deze trajecten een gemeenschappelijk kenmerk zijn van degeneratieve ziektes van de motorneuronen. Dit biedt perspectieven op nieuwe diagnoses en antwoorden voor families die worden getroffen door één of andere vorm van MNZ.”
Andrew Crosby, professor Menselijke Genetica, Universiteit van Exeter.

MNZ veroorzaken problemen in de zenuwcellen die vrijwillige bewegingen zoals lopen, spreken en slikken aandrijven. MNZ zijn zeer verscheiden. Elk van deze ziekten heeft zijn eigen symptomen en ernstgraad. De motorneuronen raken beschadigd en sterven mogelijk af naarmate de ziekte vordert en zodoende verzwakken de spieren die afhangen van deze zenuwimpulsen systematisch.

Eens dit idee is gestaafd door bewijsmateriaal, kunnen de wetenschappers gebruikmaken van patiëntstalen om te anticiperen op de duurtijd en ernst van de ziekte bij welbepaalde personen, en kunnen ze de effecten traceren van mogelijke nieuwe behandelingen.

Het team maakte gebruik van geavanceerde genetische sequencingtechnieken om de genomen te onderzoeken van drie families waarvan sommige leden getroffen waren door erfelijke spastische paraparese, een groep van MNZ waarbij er een communicatiestoornis ontstaat tussen de motorneuronen in het bovenste gedeelte van het ruggenmerg en de spiervezels, wat leidt tot spierstijfheid, zwakte, en wegkwijnen. Deze bevindingen onthulden dat de aandoening werd veroorzaakt door mutaties in het TMEM63C-gen.

In samenwerking met de groep van dr. Julien Prudent aan de Medical Research Council Mitochondrial Biology Unit van de Universiteit van Cambridge voerden de onderzoekers ook tests uit om meer te weten te komen over het functionele belang van het TMEM63C-eiwit binnenin de cel.

Het Cambridge-team ontdekte dat een subset van TMEM63C zich op scheidslijn bevindt van de beide cruciale cellulaire organellen, het endoplasmische reticulum en de mitochondria. Dat is een cellengebied dat nodig is voor de lipide metabolismehomeostase en dat volgens het Exeter-team belangrijk is bij de ontwikkeling van MNZ. Bij dit onderzoek werd gebruikgemaakt van geavanceerde microscopische methodes.

Dr. Luis-Carlos Tabara Rodriguez, een postdoctoraal genoot in de groep van dr. Prudent, ontdekte dat TMEM63C de vorm van zowel het endoplasmisch reticulum als de mitochondria reguleert. Dit vormt wellicht de rol ervan in het reguleren van de activiteiten van deze organellen, zoals lipide metabolismehomeostase.

“Vanuit het standpunt van mitochondriale celbioloog staven de identificatie van TMEM63C als een nieuw gen dat verantwoordelijk is voor degeneratieve ziekten van de motorneuronen en het belang ervan voor verschillende organellenfuncties het idee dat het communicatievermogen van verschillende cellulaire compartimenten, door bijvoorbeeld lipiden uit de wisselen, cruciaal is voor het vrijwaren van de cellulaire homeostase die vereist is om ziekten te voorkomen.”

Dr Julien Prudent, Mitochondriale Biologie Groep, Medical Research Council, Universiteit van Cambridge

Dr. Emma Baple van de Universiteit van Exeter voegt hieraan toe: “Precies weten hoe de verwerking van lipiden wordt gewijzigd bij degeneratieve ziekten van de motorneuronen is essentieel voor de ontwikkeling van effectievere diagnostische instrumenten voor een grote groep ziekten die een grote impact hebben op het leven van de patiënten. De ontdekking van dit gen is dan ook een belangrijke stap voorwaarts.”

Dit onderzoek werd gedeeltelijk gefinancierd door het Halpin Trust, een stichting die studies steunt die een significante en langetermijnsimpact hebben gezondheidszorg en milieubehoud.
Claire Halpin richtte samen met haar man Les de stichting op. Ze zegt het volgende: “Het Halpin Trust is zeer trots op het werk dat in Exeter wordt uitgevoerd en op de belangrijke bevinding van deze internationale studie. We zijn opgetogen dat de stichting mag bijdragen aan dit werk. Dit maakt deel uit van de erfenis van Les en het zou hem ongetwijfeld van trots vervuld hebben.”

De HSP Support Group is een Britse stichting die mensen met erfelijke spastische paraparese (ESP) bijstaat.

Adam Lawrence is voorzitter van de groep. Hij merkt het volgende op: “Een nieuw type ESP ontdekken is extreem belangrijk omdat het een hele hoop diagnostische onzekerheid wegneemt. Het werk van het team in Exeter, dat al vele jaren onderzoek verricht naar ESP en de genetische oorzaken ervan, behoort tot de wereldtop en heeft ons veel inzicht in de ziekte verschaft. Hun werk biedt mensen met ESP belangrijke antwoorden en levert een grote bijdrage aan de ontwikkeling van behandelingen.”

Vertaling: Bart De Becker
Bron: University of Exeter