Stamcellen helpen ALS-onderzoek vooruit

19-06-2014

Stamcellen afgeleid van ALS-patiënten zijn gebruikt om potentiële drug targets te identificeren

Kevin Eggan is professor en hoofdonderzoeker van het Harvard Stamcel Instituut aan de Harvard Universiteit. (Fotobron: www.mcb.harvard.edu)

ALS-wetenschappers van dit Harvard Stamcel Instituut hebben een mechanisme, dat ten grondslag ligt aan verschillende ALS-veroorzakende mutaties, in twee nieuwe studies blootgelegd. Het onderzoek, geleid door Kevin Eggan, toont dat mutaties in SOD1 en C9orf72 in motorische neuronen hyperactiviteit veroorzaken. Na verloop van tijd leidt dit uiteindelijk tot degeneratie. De wetenschappers geloven dat het verminderen van deze hyperactiviteit mogelijks een therapeutisch doel kan worden om ALS te behandelen.

Inspanningen om de progressie van de ziekte te vertragen of te stoppen is de prioriteit van het onderzoek naar ALS sinds vele jaren. Ondanks dappere inspanningen en een sterk toegenomen begrip van de moleculaire basis van de ziekte, hebben zeer weinig klinische proeven betrouwbare resultaten opgeleverd. Eggan noteerde dat veel van het voorbereidende werk wordt uitgevoerd in knaagdier modellen van ALS en niet in menselijke cellen. Subtiele verschillen tussen de biologie van knaagdieren en de mens zouden kunnen verklaren waarom ALS klinische proeven zoveel problemen hebben gehad.

De eerste studie, gepubliceerd in Cell Stem Cell, gebruikte stamcellen afgeleid van twee vrouwelijke ALS-patiënten met mutaties in SOD1. Met behulp van een techniek genaamd RNA sequencing, hebben de onderzoekers de genetische en functionele wijzigingen aan motorische neuronen, veroorzaakt door mutaties in SOD1, geïdentificeerd. De motor neuron veranderingen die ze vonden, zoals toegenomen oxidatieve stress, verminderde mitochondriale werking en verhoogde neuronale prikkelbaarheid, weerspiegelde de veranderingen zoals gezien in muismodellen van ALS. Hoewel de knaagdier modellen van ALS niet perfect zijn, tonen deze resultaten dus dat ze ook niet volledig onjuist zijn.

In de tweede studie, gepubliceerd in Cell Reports, keken Eggan en collega’s van dichterbij naar de neuronale prikkelbaarheid gezien in de eerste studie. Terwijl gezonde neuronen niet afvuren, tenzij ze gestimuleerd werden, vuurden motorische neuronen met ALS-mutaties wel sporadisch af, zelfs zonder stimulans. Deze toename van neuronale hyperexcitabiliteit veroorzaakt een verhoogde eiwit misfolding, waardoor de prikkelbaarheid van de motorische neuronen nog meer toeneemt en er een positieve feedback loop ontstaat.

Bij diepgaander onderzoek, ontdekte Eggan dat gesloten kalium kanalen de grote schuldige voor deze feedback-lus bleken te zijn. De anti-stuipen drug-retigabine, die onlangs werd goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van epilepsie, helpt bij het openen van kalium kanalen, en de onderzoekers zijn dus een fase I klinische studie voor het testen van de veiligheid van dit medicijn in ALS-patiënten gestart.

Eggan zegt dat deze studies aantonen hoe stamcellen niet alleen nuttig kunnen zijn bij het bestuderen van de moleculaire basis van ALS, maar ook bij de ontwikkeling van nieuwe therapeutische doelen.

 

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: The Packard Center

Share