Stamcel-genentherapie lijkt veelbelovend in ALS-veiligheidstest

Onderzoekers van Cedars-Sinai bevestigen de veiligheid van een nieuwe therapie gericht op motorische neuronen die afsterven bij patiënten met ALS

Onderzoekers van Cedars-Sinai hebben een onderzoekstherapie ontwikkeld waarbij gebruik wordt gemaakt van steuncellen en een beschermend eiwit dat langs de bloed-hersenbarrière kan worden afgeleverd. Deze gecombineerde stamcel- en gentherapie kan mogelijk zieke motorneuronen beschermen in het ruggenmerg van patiënten met amyotrofische laterale sclerose, een dodelijke neurologische aandoening die bekend staat als ALS of de ziekte van Lou Gehrig.

In het eerste onderzoek in zijn soort toonde het Cedars-Sinai-team aan dat deze gecombineerde behandeling veilig is bij mensen.

De bevindingen werden vandaag gerapporteerd in het peer-reviewed tijdschrift Nature Medicine.

  
Clive Svendsen, PhD

"Het gebruik van stamcellen is een krachtige manier om belangrijke eiwitten in de hersenen of het ruggenmerg te brengen die anders niet door de bloed-hersenbarrière kunnen," zei senior en corresponderend auteur Clive Svendsen, PhD, hoogleraar biomedische wetenschappen en geneeskunde en uitvoerend directeur van het Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute. "Wij konden aantonen dat het gemanipuleerde stamcelproduct veilig kan worden getransplanteerd in het menselijke ruggenmerg. En na een eenmalige behandeling kunnen deze cellen meer dan drie jaar overleven en een belangrijk eiwit produceren waarvan bekend is dat het motorische neuronen beschermt die bij ALS afsterven."

Gericht op het behoud van de beenfunctie bij patiënten met ALS, zijn de gemanipuleerde cellen potentieel een krachtige therapeutische optie voor deze ziekte die progressieve spierverlamming veroorzaakt en mensen berooft van hun vermogen om te bewegen, te spreken en te ademen. 

Volgens de gegevens had geen van de 18 patiënten die werden behandeld met de therapie - ontwikkeld door wetenschappers van Cedars-Sinai - ernstige bijwerkingen na de transplantatie.

De studie maakte gebruik van stamcellen die oorspronkelijk in het laboratorium van Svendsen waren ontworpen om een eiwit te produceren dat gliale cel-afgeleide neurotrofe factor (GDNF) wordt genoemd. Dit eiwit kan de overleving bevorderen van motorische neuronen, de cellen die signalen doorgeven van de hersenen of het ruggenmerg naar een spier om beweging mogelijk te maken.
Bij patiënten met ALS kunnen zieke gliacellen de motorneuronen minder ondersteunen, en deze motorneuronen degenereren geleidelijk, met verlamming tot gevolg. 

Door de gemanipuleerde eiwitproducerende stamcellen te transplanteren in het centrale zenuwstelsel, waar de aangetaste motorneuronen zich bevinden, kunnen deze stamcellen veranderen in nieuwe ondersteunende gliale cellen en het beschermende eiwit GDNF afgeven, die samen de motorneuronen in leven helpen houden.

"GDNF kan op zichzelf niet door de bloed-hersenbarrière komen, dus het transplanteren van stamcellen die GDNF afgeven is een nieuwe methode om het eiwit daar te krijgen waar het moet zijn om de motorische neuronen te helpen beschermen", aldus Pablo Avalos, MD, co-lead auteur van het artikel en associate director van Translational Medicine in het Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute. "Omdat ze zijn ontworpen om GDNF af te geven, krijgen we een 'dubbele treffer’ benadering waarbij zowel de nieuwe cellen als het eiwit afstervende motorneuronen kunnen helpen beter te overleven bij deze ziekte."

Samen met Avalos zijn Robert Baloh, MD, PhD, voorheen hoogleraar neurologie bij Cedars-Sinai en nu wereldwijd hoofd neurowetenschappen bij Novartis, en J. Patrick Johnson, MD, co-medisch directeur van het Spine Center bij Cedars-Sinai, co-auteurs van de publicatie.

De veiligheidsproef

Het belangrijkste doel van het onderzoek was ervoor te zorgen dat het toedienen van cellen die GDNF afgeven aan het ruggenmerg geen veiligheidsproblemen of negatieve effecten op de beenfunctie zou hebben. 

Omdat patiënten met ALS gewoonlijk in beide benen evenveel kracht verliezen, transplanteerden de onderzoekers het stamcelgenproduct slechts in één kant van het ruggenmerg, zodat het therapeutische effect op het behandelde been rechtstreeks kon worden vergeleken met het onbehandelde been. 

Het team ontwikkelde een nieuw injectieapparaat om het stamcelgenproduct, genaamd CNS10-NPC-GDNF, veilig in het ruggenmerg van patiënten te brengen.

Na de transplantatie werden de patiënten een jaar lang gevolgd, zodat het team de kracht in de behandelde en onbehandelde benen kon meten. Het doel van de proef was te testen op veiligheid, wat werd bevestigd, want er was geen negatief effect van de celtransplantatie op de spierkracht in het behandelde been in vergelijking met het onbehandelde been. 
 
 
J. Patrick Johnson, MD

"We zijn verheugd dat we de veiligheid van deze aanpak hebben bewezen, maar we hebben meer patiënten nodig om de werkzaamheid echt te evalueren, wat deel uitmaakt van de volgende fase van de studie," zei Johnson, die ook vice-voorzitter is van Neurochirurgie bij Cedars-Sinai. "Bewijzen dat we cellen hebben die lang kunnen overleven en veilig zijn in de patiënt is een belangrijk onderdeel om verder te gaan met deze experimentele behandeling."

Hoewel er geen ernstige bijwerkingen waren, ontdekte het team dat bij sommige patiënten de cellen te hoog in het ruggenmerg terechtkwamen, in zintuiglijke gebieden, wat tot pijnklachten kan hebben geleid. Ook zagen zij in sommige gevallen goedaardige gezwellen in verband met de celtransplantatie. Dit zal in toekomstige studies worden aangepakt door een diepere targeting en een andere chirurgische aanpak, aldus Svendsen.

De onderzoekers verwachten binnenkort een nieuw onderzoek te starten met meer patiënten. Zij zullen zich lager in het ruggenmerg richten en patiënten in een vroeger stadium van de ziekte inschrijven om de kans te vergroten dat de cellen effect hebben op de progressie van ALS.

"We zijn alle deelnemers aan de studie zeer dankbaar," zei Svendsen. "ALS is een zeer moeilijke ziekte om te behandelen, en dit onderzoek geeft ons hoop dat we dichter bij het vinden van manieren komen om deze ziekte te vertragen."

Het Cedars-Sinai-team gebruikt de GDNF-producerende stamcellen ook in een ander klinisch onderzoek naar ALS, waarbij de cellen worden getransplanteerd in een specifiek hersengebied, de motorische cortex, dat de initiatie van bewegingen in de hand regelt. Zij hebben onlangs de eerste van 16 patiënten behandeld in de nieuwe studie die vooral bedoeld is om de veiligheid aan te tonen, maar ook om te beoordelen of er effecten zijn op het gebruik van de hand na verloop van tijd.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: Cedars-Sinai

Nieuwe stamceltherapie in ontwikkeling tegen ALS

Stamcellen maken beschermend stofje in het ruggenmerg van ALS-patiënten