Proteïnes die zich slecht gedragen

Onderzoekers ontwikkelen een algoritme om te voorspellen hoe en wanneer proteïnes foutief ontvouwen.

Newswise – San Diego - Verschillende neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder Alzheimer’s en ALS, worden veroorzaakt op het moment dat de eigen proteïnes van het lichaam zich foutief ontvouwen en daarbij andere gezonde proteïnen rekruteert en omzet naar de foutief ontvouwde vorm. Dat fenomeen veroorzaakt vervolgens grote opeenhopingen waardoor de goede werking van het zenuwstelsel lokaal afbreekt. Steven Plotkin, biofysicus van de Universiteit van British Columbia in Vancouver onderzoekt het proces van foutief ontvouwen van proteïnen. Voor zijn verklaring gebruikt hij een voorbeeld uit Star Trek. Plotkin verwijst naar Borgs in Star Trek, in de gemeenschap geassimileerde wezens die niet individueel maar in groep handelen en reageren en die de gemeenschap ondermijnen.

Ontvouwen van een proteïne is het proces waarbij een proteïne een functionele ruimtelijke structuur aanneemt of conformeert. Het is het fysisch proces waardoor een polypeptide zich vouwt in haar karakteristieke en functionele driedimensionale structuur vanuit een willekeurige spoel. (Een polypeptide is een lange, continue en onvertakte peptide, de peptide zelf bestaat uit aminozuren. Een proteïne bestaat uit één of meerdere polypeptiden die gerangschikt zijn op een biologisch functionele wijze.) Iedere proteïne bestaat als een niet ontvouwde polypeptide (of polypeptideketen) of een willekeurige spoel wanneer zij vanuit een mRNA sekwentie omgezet wordt in een lineaire keten van aminozuren. Aan die polypeptide ontbreekt de ontwikkelde driedimensionale structuur.  Aminozuren interageren met mekaar om zo een welbepaalde driedimensionale structuur op te zetten: de ontvouwde proteïne, ook natieve toestand genoemd. De driedimensionale structuur die ontstaat wordt specifiek bepaald door de sekwentie van de aminozuren.

De correcte driedimensionale structuur is essentieel voor het functioneren, hoewel er sommige delen van de functionele proteïne niet ontvouwd kunnen blijven. Een mislukking bij het ontvouwen naar de natieve toestand kan inactieve proteïnen veroorzaken die gewoonlijk toxisch zijn. Van verschillende neurodegeneratieve en andere ziekten wordt aangenomen dat zij resulteren van de ophoping van amyloïdosen die gevormd worden door foutief ontvouwen proteïnen. Verscheidene allergieën worden veroorzaakt door het ontvouwen van proteïnes omdat het immuunsysteem geen antilichamen produceert voor bepaalde proteïnestructuren.  

Plotkins team heeft een algoritme ontwikkeld dat kan voorspellen welke regionen van een proteïne geneigd zijn om blootgesteld te worden aan foutief ontvouwen. Met dat algoritme wordt ook getoond hoe mutaties van de proteïnes en veranderingen van de cellulaire omgeving mogelijk de stabiliteit van die kwetsbare regionen kunnen beïnvloeden. Die voorspellingen helpen wetenschappers om de proteïnedynamiek beter te begrijpen, op die manier kunnen zij bijdragen om ooit met succes behandelingen te ontwikkelen die  neurodegeneratieve ziekten bestrijden. Het team zal haar bevindingen voorstellen op de 26^ste Jaarlijkse Vergadering van de Biophysical Society (BPS) die gehouden wordt in San Diego van 25 tot 29 februari.

Het algoritme van Plotkins team gebruikt de fundamentele vergelijkingen van de thermodynamica om de waarschijnlijkheid te berekenen dat bepaalde stukken proteïne opvallend zullen getoond worden wanneer de proteïne foutief ontvouwt. Omdat de blootgelegde regionen specifiek zijn voor foutief ontvouwen versies van het proteïne kunnen onderzoekers die regionen als plaats gebruiken om hun diagnose of hun therapeutische behandelingen op te richten. De algoritmen kunnen aangepast worden voor verschillende proteïnes en zij zullen meerdere potentiële doelregionen voorspellen voor iedere proteïne. Het team heeft deze studie gebruikt om proteïnen te bestuderen die neurodegeneratieve ziekten veroorzaken en ook om foutief ontvouwen proteïnes  te bestuderen die betrokken zijn bij bepaalde kankers.

Meer recentelijk gebruikte het onderzoeksteam computersimulaties om proteïnes te manipuleren in een virtuele omgeving, meer precies om uit te testen hoe gemakkelijk het is voor gemuteerde proteïnes om foutief ontvouwd en gereproduceerd te worden. Het gebruik van het algoritme was nuttig voor het team om de ontwikkeling van familiale ALS te voorspellen.

Plotkin stelt: “Het feit dat wij de levensduur kunnen voorspellen van een persoon die de diagnose familiale ALS heeft vanuit simulaties van de mechanische eigenschappen van een proteïne geeft voldoening en zet ons aan het nadenken. Wij hopen daarmee bij te dragen tot het ontwikkelen van effectieve therapieën tegen de ziekte.”

De presentatie, “Template-directed protein misfolding in silico and in the cell,” werd op Donderdg 28 februari gehouden in het San Diego Conventiecentrum. De abstract is te vinden onder: http://tinyurl.com/6pg3vbw

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: Newswise