Evidentie voor een oligogenetische basis van Amyotrofische Laterale Sclerose

14-06-2012

Marka van Blitterswijk Department of Neurology, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Centre Utrecht, Utrecht 3584 CX, The Netherlands

Abstract
Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een fatale neurodegeneratieve stoornis met een aanzienlijke erfelijke component. In stambomen met de familiale vorm, wordt vaak onvolledige penetratie waargenomen. We stelden als hypothese dat dit kon worden veroorzaakt door complexe overerving van risico varianten in meerdere genen. We screenden daarom 111 patiënten met familiale ALS (fALS) uit 97 families en grote cohorten van patiënten met sporadische ALS (sALS) alsook controlepersonen, op mutaties in TARDBP, FUS/TLS, SOD1, ANG, en C9orf72. Mutaties werden geïdentificeerd in 48% van de families met fALS, in 8% van de patiënten met SALS en in 0,5% van de controlepersonen. In 5 van de families met fALS hebben we meerdere mutaties in met ALS- geassocieerde genen geïdentificeerd. We detecteerden FUS/TLS  en TARDBP  mutaties in combinatie met ANG mutaties, en C9orf72mutaties met TARDBP, SOD1, en FUS/TLS mutaties. Uit statistische analyse blijkt de aanwezigheid van meerdere mutaties in FALS hoger dan te verwachten bij toeval alleen (p = 1,57 x 10-7). Het meest overtuigende bewijs voor een oligogenetische basis werd gevonden in die personen met een p.N352S mutatie in TARDBP, die werd gedetecteerd in 5 fALS families en 3 schijnbare SALS patiënten. Uit genealogie en haplotype analyses is gebleken dat deze patiënten een gedeelde gemeenschappelijke voorouder hebben. Wij verkregen DNA van 14 patiënten met dezeTARDBP mutatie, van wie 50% een extra mutatie (ANG, C9orf72 of homozygoot TARDBP) had. Zodoende leveren wij hierbij bewijs voor een oligogenetische etiologie van ALS. Dit kan belangrijke gevolgen hebben voor de interpretatie van experimenten met exomen als geheel/genomen, om nieuwe, met ALS-geassocieerde genen, te identificeren, en voor genetische counseling, vooral dan voor de niet-aangetaste familieleden.

TOELICHTING VAN DE AUTEUR
“Zoals u weet is ALS een zeer complexe aandoening. In ons artikel laten we zien dat de erfelijkheid nog ingewikkelder lijkt te zijn dan voorheen gedacht werd. Zo tonen wij bij 5 families aan dat er mutaties in enkele genen gedetecteerd kunnen worden, hetgeen op een oligogenetische hypothese wijst. Dit duidt in feite op een samenspel van meerdere genetische factoren, welke bijvoorbeeld van invloed kunnen zijn op de kenmerken van de ziekte. De 5 families die we opgespoord hebben laten een combinatie zien van ANG mutaties met FUS/TLS en TARDBP mutaties, en verlengde C9orf72 reeksen met TARDBP, SOD1 en FUS/TLS mutaties. Het meest sterke bewijs voor deze oligogenetische hypothese komt van een specifieke TARDBP mutatie (p.N352S). Deze mutatie hebben we aan kunnen tonen in 14 patiënten, bij de helft van deze patiënten konden we een tweede mutatie aantonen. Aan deze mutatie besteden we dan ook extra aandacht en we laten zelfs zien dat al deze patiënten gemeenschappelijke voorouders hebben. Het gehele artikel staat dus in het teken van het optreden van enkele mutaties binnen families (de oligogenetische hypothese); de p.N352S TARDBP mutatie gebruiken we als het meest belangrijke voorbeeld om dit te illustreren. We hebben bewust gekozen voor de term oligogenetisch en niet voor polygenetisch (of multigenetisch) omdat we binnen families niet meer dan twee mutaties aan hebben kunnen tonen, waardoor oligogenetisch passender lijkt.”

Dr. Marka van Blitterswijk zal haar wetenschappelijk carriere voortzetten in het laboratorium van Rosa Rademakers (Florida, USA). Hier werd vorig jaar de mutatie in het c9orf72 gen ontdekt; tot nog toe de belangrijkste oorzaak voor familiaire ALS. Zij zal de gevolgen van deze mutatie voor de motorische zenuwen gaan onderzoeken om zo de oorzaak van ALS beter te begrijpen.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Oxford Journals

Voor het proefschrift van Blitterswijk - Klik hier

Share