De neurotrofe (afkomstig uit de hersenen) factor BDNF faalde in klinische trials op ALS ondanks eerdere gunstig effect op motorische neuronen in modelsystemen. Een reden daarvoor kan zijn dat de toegediende BDNF verbonden is met een receptor die niet in staat is om een neurotrofisch signaal te verzenden. Dat blijkt uit een nieuwe studie in het tijdschrift (Journa) PLoS One. De receptor TrkB.T1 is een proteïne die een ingekorte vorm is van een BDNF receptor in volle lengte die TrkB.FL heet. Die ingekorte vorm TrkB.T1 komt wijdverspreid voor in motorische neuronen en er wordt van aangenomen dat die onafhankelijke signaalfuncties heeft. Onderzoekers ontdekten dat het uitschakelen van die ingekorte receptoren de uitbraak van de ziekte uitstelde en dus ook van de ontwikkeling van spierzwakte bij SOD1 muizen, hoewel daardoor de levensduur niet verlengd werd. Hetzelfde voordeel werd bereikt met een geneesmiddel dat de receptor met volle lengte TrkB.FL activeerde bij afwezigheid van BDNF. Daarmee werd gesuggereerd dat de ingekorte vorm de responsiviteit beperkte van motorische neuronen aan de neurotrofische factor. “Onze data suggereren dat een beter begrip van de trajecten van de signaaltransmissie voorbij de neurotrofines en van de mogelijkheden om die trajecten te activeren meer nuttig zou zijn dan het vastleggen van strategieën om exogene neurotrofines aan te voeren, zoals bij gentherapie.”, stelde de auteur.

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: ALS Association

Verwijdering van de verkorte BDNF receptor TrkB.T1 vertraagt de uitbraak van de ziekte in een ALS-muismodel.

Abstract

BDNF, de uit de hersenen afkomstige neurotrofe factor, oefent sterke effecten uit die overlevingsbevorderend zijn op ontwikkelende en beschadigde motorische neuronen. Nochtans kon BDNF in klinische trials pALS geen voordeel brengen en tot op heden is de reden daarvan nog steeds onduidelijk. Motorische neuronen drukken de receptor TrkB kinase receptor (enzymes die een fosfaatgroep aanbrengen op een andere molecule en daarbij energie verbruiken) uit, maar ook hoge niveaus van de ingekorte TrkB.T1 in verschillende vormen. Daarom onderzochten wij of de aanwezigheid van die receptor mogelijk de responsiviteit van verziekte motorische neuronen op endogene BDNF veroorzaakt. Wij verwijderden TrkB.T1 uit het hSOD1 (G93A) muismodel en evalueerden de impact van die mutatie op ‘motorische neuronen dood’, op spierzwakte en op de progressie van de ziekte. Wij stelden vast dat de verwijdering van TrkB.T1 de uitbraak van de degeneratie van motorische neuronen significant vertraagde. Daarnaast vertraagde dat de ontwikkeling van spierzwakte met 33 dagen. Hoewel de levensduur van de dieren niet veranderde, troffen wij een algemene verbetering van de neurlogische score aan in de latere fasen van de ziekte. Om de effectiviteit te onderzoeken van strategieën gericht op het beperken van de TrkB.T1 limiet tot BDNF signalisatie, behandelden wij SOD1 muizen met de adenosine AsA receptor agonist CGS21680. (adenosine is een belangrijke bio-organische verbinding en een agonist is een signaalmolecule die bij binding aan een receptor een biologisch process activeert)  Daardoor kan een TrkB receptor van een motorische neuron onafhankelijk signaal geven van neurotrofines. Wij ontdekten dat behandeling met CGS21680 de doorbraak van MND en van spierzwakte vertraagt, vergelijkbaar met het verwijderen van TrkB.T1. Samengevat: onze data wijzen aan dat endogene TrkB.T1 motorneuronische responsiviteit op BDNF in vivo beperkt en dat suggereert dat nieuwe strategieën zoals transactivering met Trk receptor gebruikt kunnnen worden voor therapeutische tussenkomst bij ALS of andere neurodegeneratieve aandoeningen.

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: PubMed