Gliaal cellen zijn centrale factor in ALS

25-01-2011

Motor neuronen sterven in ALS, maar het zou kunnen dat het de gliaal cellen, die er rond zitten, die daar de schuld van zijn, volgens Don Cleveland, Ph.D.  Het goede nieuws is dat glia een doelwit kunnen zijn voor geneesmiddelen, genen of stam cellen en zo de weg wijzen naar de ontwikkeling van een therapie om hun nadelige effecten recht te trekken.   Dr. Cleveland, van de Universiteit van California in San Diego, vatte een werk van tien jaar samen dat de rol van de glia bevestigt en schetste  de weg voorwaarts in de ontwikkeling van een therapie.

Veel van het werk dat de betrokkenheid van glia in ALS toont, werd gedaan in het SOD1 genetische muis model.  De resultaten zijn evenwel heel waarschijnlijk ook relevant voor sporadische vormen van ALS.

Er zijn tenminste negen verschillende voorstellen van hoe de mutant SOD1, de bekendste genetische oorzaak van familiale ALS, leidt tot de sterfte van motor neuronen.  “Ze zijn waarschijnlijk allemaal juist”, zei Dr. Cleveland, “en dat is goed nieuws”.  Indien ze allemaal een deel van het probleem zijn, zou het verbeteren van een van hen helpen om de schade aan motor neuronen te beperken.”

Veel van de voorgestelde mechanismen die schade veroorzaken, doen dit via gliaal cellen.  Gliaal cellen bevatten atrocytes, die in metabolische steun voorzien voor motor neuronen, en microglia, cellen van het immuun systeem in het centraal zenuwstelsel.

Een belangrijke vondst die de glia erbij betrok was dat muizen, die de mutant SOD1 alleen in hun motor neuronen hebben en niet in hun glia, beter af zijn dan de muizen die het alleen in hun glia hebben en niet in hun motor neuronen.  Deze resultaten werden bevestigd en recentelijk uitgebreid door de laboratoria van Nicholas Maragakis, M.D. van de John Hopkins universiteit in Belatimore, M.D. Dr. Maragakis stelde zijn onderzoek voor, en duidde daarbij aan dat mutant SOD1 in astrocytes alleen voldoende was om motor neuronen te laten sterven.  Deze experimenten bevestigen de centrale rol van astrocyten in ALS.  Dit is een verrassend resultaat omdat sinds geruime tijd, onderzoekers dachten dat het probleem lag in de manier was waarop de motor neuronen zich verhielden tot de mutant genen.  Maar het nieuw begrip van het ziekteproces duidt aan dat glia die de mutant gen bezitten, heel waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor veel van de schade aan de motor neuronen.

Een mogelijke reden is dat wanneer mutant SOD1 uitgedrukt is in astrocytes, dit het aantal cruciale eiwitten, die glutamaten vervoeren, verminderen.  Deze proteïne voorkomt schade aan de motor neuronen door een scheikundig element, genaamd glutamaat.  Glutamaat wordt gebruikt door de neuron om zenuwsignalen te sturen, maar wanneer er teveel van is, wordt het giftig.

Er zijn verschillende strategieën om de effecten van de mutant SOD1 in gliaal cellen  te verminderen.  In  elk geval, de uitdagingen zijn nu : hoe kan men de therapie in het centraal zenuwstelsel krijgen; hoe krijgt men het in de astrocytes en, eens dat het daar is, hoe kan men ofwel SOD1 werking verminderen of compenseren voor de nadelige effecten.

Een proteïne, Activated Protein C genaamd, schijnt beloftevol in ALS in dieren en heeft als bijkomende troef dat het al goedgekeurd is door de United States Food and Drug Administration voor gebruik in mensen om ernstige bacteriële infecties in het bloed te behandelen.  Op dit ogenblik is het evenwel veel te hoog in prijs om het te produceren en daardoor niet practisch als therapie.

Een benadering om naar klinische proeven over te gaan is het gebruik van “antisense DNA” een klein deeltje van genetisch materiaal dat aan de genetische code voor mutant SOD1 plakt, en daardoor niet actief is.  Een kleine klinische proef van deze therapie is aan de gang, en het levert de behandeling recht in het ruggenmerg.

Een andere benadering, op dit ogenblik in de eindfaze van proeven op dieren, is om gezonde gliaal cellen (afgeleid van stamcellen) recht in het ruggenmerg te voeren om zo het evenwicht te herstellen voor een normaal functioneren van de glia om de motor neuronen te ondersteunen.  “Wij gaan beginnen met Phase I in ALS patiënten tegen 2014” zegde Cleveland.  Voor verdere informatie over deze studie, ga naarhttp://www.alsa.org/news/article.cfm?id=1654

Ondertussen heeft Jeff Rothstein, M.D., Ph.D., Professor Neurologie aan de John Hopkins Universiteit, onverwacht gevonden dat een ander type van gliale cel, oligodendrocyte genaamd, misschien ook een rol speelt bij ALS.  “Oligos” geven de elektrische isolatie die zich rond de neuronen windt en ook zorgen voor andere functies in de hersenen.  Dr. Rothstein’s werk toonde aan dat een transport proteïne, MCT-1 genaamd, meer in oligos uitgedrukt wordt dan in astrocytes.  MCT-1 is belangrijk, zei hij, omdat het gebruikt wordt om neuronen te voorzien met lactaat (melkzuurzout), een bron van energie.  MCT-1 is verminderd in ALS patiënten en dat kan bijdragen tot de dood van motorneuronen.  De gebreken in de oligodendrocytes aanpakken, kan een andere manier zijn om de motor neuronen te ondersteunen in ALS patiënten, zei Dr. Rothstein.

 

Vertaling: Rita De Bruyne

Bron: ALS Independence

Share