Statines, vele vragen bij ALS

Door Judith Reitman.

Dr. Greg Burns (niet zijn echte naam) is een 72-jarige gepensioneerde radioloog die in Connecticut woont. Tot begin vorig jaar liep hij met zijn hond en deed hij mee aan behendigheidswedstrijden voor honden, ging skiën, deed aan ijsschaatsen en speelde 18 holes op de golfbaan. Op dit moment is hij niet meer in staat om te lopen en hij is nu al een tijdje medicijnen aan het nemen die zijn overlijden, mogelijk voor enkele maanden, zou kunnen uitstellen.

De snelle achteruitgang van Burns begon in december 2007 toen hij een kortstondige beroerte kreeg waarvan hij volledig herstelde.

Zijn cholesterolgehalte was verhoogd en als preventieve maatregel schreef zijn huisarts een dagelijkse dosis van 20mg Crestor voor, een cholesterolverlagend medicijn van de “statin” klasse. Statines zijn ontwikkeld om de cholesterolsynthese af te remmen, ongeveer 20 miljoen mensen gebruiken statines, waarvan de meeste voor het leven.

Enkele maanden nadat hij gestart was met het gebruik van Crestor, kreeg Burns te maken met spierkrampen. Van zijn dokters kreeg hij de bevestiging dat dit geen ernstige bijwerkingen waren die eigen zijn aan het medicijn. Maar in december 2008 bleek bij uitgevoerde testen dat zijn ontstane fosfokinase - een enzym dat vrijkomt in het bloed bij beschadigde spiercellen - verhoogde waarden gaf, Dr. Burns is onmiddellijk gestopt met het gebruik van Crestor. Toen zijn enzymspiegels weer normaal waren is hij gestart met het nemen van Pravachol, een ander statine medicijn. Al snel daarna kreeg hij last van spierzwakte in de onderbenen en een rechtse dropvoet. In januari 2010, na een uitgebreid neurologisch onderzoek, stelde Dr. Kevin Felice van het Hospital for Special Care in New Britain, Connecticut, de aandoening Amyotrofische Laterale Sclerose of ALS vast bij Burns.

ALS is een fatale, progressieve neurodegeneratieve aandoening die de lagere motorische zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg beïnvloedt. De spierverlammingen bereiken uiteindelijk ook het ademhalingssysteem, wanneer dat gebeurt, zal de patiënt overlijden als hij niet aan een beademingstoestel wordt geplaatst. Dit is echter slechts een voorlopige maatregel. De gemiddelde levensverwachting vanaf het moment van de diagnose is twee tot vijf jaar.

De toestand van Burns is toe te schrijven aan de statine medicijnen. Cardiologen van de Mayo Clinic erkennen dat de bijwerkingen van statines, spierpijnen, extreme vermoeidheid, leverschade, spijsverteringsproblemen en neurologische schade met inbegrip van geheugenverlies kunnen veroorzaken. Terwijl het verband tussen ALS of ALS-gelijkende ziektebeelden en cholesterolverlagende medicatie in toenemende mate aannemelijker lijkt, is het debat fel, voor een groot deel omdat de inzet hoog is.

De medicijnen vertegenwoordigen een aanzienlijk percentage van alle cardiovasculaire geneesmiddelen, en zijn de best verkopende klasse van medicijnen op voorschrift (en zijn beschikbaar over de toonbank in het Verenigd Koninkrijk). Crestor, geproduceerd door AstraZeneca, staat op de tweede plaats na Lipitor, van Pfizer, de best verkochte op de markt.

De FDA merkt een uitbreiding van het klantenbestand bij farmaceutische bedrijven die statines op de markt brengen. In maart 2010, heeft het agentschap haar richtlijnen voor het voorschrijven van statines herzien op basis van bewijs van ontstekingen in het lichaam, dit ondanks het debat over de vraag of ontsteking indicatief is voor een verhoogd cholesterolgehalte. De criteria houden ook rekening met de aanwezigheid van minimale risicofactoren zoals roken of hoge bloeddruk voor mensen die ouder zijn dan 50 jaar. Deze uitgebreide criteria, die door de FDA zijn goedgekeurd voor Crestor, maken dat ongeveer 6,5 miljoen mensen die geen cholesterol problemen of duidelijke hartproblemen hebben, kandidaat zijn voor het gebruik van statines.

In koor stelt men zich nu de vraag betreffende het overdadig gebruik van statines.

Deze week heeft nieuw onderzoek van de London School of Hygiëne & Tropical Medicine gesuggereerd dat de grondslag van het onderzoek mbt. statine medicijnen mogelijk “uitgepikt” werd om de best mogelijke resultaten te presenteren, en dat statine medicijnen waarschijnlijk niet geschikt zijn voor patiënten met een laag risico.

Een opmerkelijke relatie tussen spiertoxiciteit en statine medicijnen werd bevestigd in een studie gepubliceerd in het American Academy of Neurology in 2002. De Deense epidemioloog David Gaist ontdekte dat, “blootstelling op lange termijn aan statines aanzienlijk het risico op polyneuropathie verhoogd“, een neurologische aandoening die optreedt wanneer de perifere zenuwen doorheen het ganse lichaam gelijktijdig slecht functioneren. Gaist heeft gewaarschuwd voor het weggooien van de baby samen met het badwater zoals ze dat wel eens noemen, hoe dan ook, merkt men op dat “Het substantiële beschermende effect van statines, met name bij coronaire hartziekten, goed onderbouwd is en zwaar weegt tegenover het potentiële risico van statine geïnduceerde polyneuropathie”.

Soms worden de negatieve bijwerkingen van statines gebagatelliseerd en de conclusies geven een vertekend beeld door het beperkt aantal parameters van de trials. Zoals in 2007 werd opgemerkt bij een studie in het Scripps Mercy Hospital: “De incidentie van statine geïnduceerde rabdomyolyse (acute afbraak van de skeletspieren) is in de praktijk hoger dan in gecontroleerde studies door de uitsluiting van potentiële gevoelige onderwerpen“.

Het maakt de zaken ook ingewikkeld hoe ALS wordt gedefinieerd. Dr. Ralph Edwards, directeur van de World Health Organization’s drug-monitoring center, vertelde me dat de definitie van de U.S. Food and Drug Administration te beperkt is. “De FDA gebruikt een te klassieke beschrijving van ALS, die niet alle gevallen bevat, ondanks onze nadruk dat men bij eender welke studie op grotere schaal moet nadenken over een aandoening die ernstig invaliderend is en ook kan leiden tot de dood”.

In 2007, het jaar van de studie van Scripps, vond Edwards bewijs dat statines mogelijk verband houden met een aandoening die typisch gedefinieerd wordt met ALS: “Het was een eigenaardige situatie die een mix vertoonde van spierafbraak en neurologische schade die niet passen in de klassieke definitie van ALS maar wel kan leiden tot sterfte”.

Deze bijwerking alarmeerde Edwards zo erg dat hij zijn vermoedens bekend maakte aan de FDA. De regering reageerde door de farmaceutische bedrijven aan te sporen hun pre-marketing klinische gegevens met betrekking tot statines en ALS verder te onderzoeken. De FDA heeft ook de 41 pre-marketing resultaten van de uitgevoerde studies door de farmaceutische bedrijven nagekeken. Ze concludeerden dat de gegevens over statines “geruststellend” waren ivm. veiligheid.

Edwards was niet gerustgesteld. Hij voerde zijn eigen onderzoek, maar zowel The British Medical Journal als de Lancet verwierpen zijn rapport. Het werd gepubliceerd in 2007 in het speciaal tijdschrift, Drug Safety.

In 2008, de American Journal of Cardiovascular Drugs publiceerde een metastudie met vermelding van 900 studies over statines met een brede waaier van nadelige bijwerkingen. Het volgende jaar, wilde de hoofdauteur van dat stuk, Dr. Beatrice A. Golomb, de gegevens van haar eigen onderzoek uitgevoerd in de University of California, San Diego, publiceren over “Amyotrofische Laterale Sclerose-gelijkende condities en een mogelijk verband met cholesterolverlagende medicijnen”. Zij merkte op: “Een extreme uiting van ALS staat duidelijk in verband met lipide-verlagend medicijngebruik en werd vastgesteld in onze patient-gerichte AE (Adverse Effect - nadelig effect) observatiestudie, voorafgegaan door de bevestigende verslagen van anderen en het verstrekken van onafhankelijke bevestiging van verhoogde rapportage”.

Terwijl men tekortschiet bij het maken van de directe link tussen statines en ALS, stelde Golomb zich belangrijke vragen. Wat doen statines met het aanwakkeren van ALS in het algemeen? Doen statines ALS versnellen, overhaasten ze de klinische presentaties of progressie in het algemeen of enkel bij personen waar statines een oxidant effect hebben? Ze suggereerde dat “Toetsbare mogelijkheden van een herkenbare kwetsbare subgroep, een observatie geven van groot potentieel belang”.

Onderzoekers van de University of Oxford en gefinancierd door de British Heart Association namen de uitdaging aan. Hun studie vertegenwoordigt voor de eerste keer een scan van de volledige menselijke genoom om de genetische boosdoener van bijwerkingen van een geneesmiddel effectief te lokaliseren. De boosdoener bleek een mutatie te zijn, een soort boosaardig gen dat een verhoogd risico geeft tot het krijgen van myopathie bij het gebruik van statines. Het team uit Oxford stelde vast dat deze variatie in de DNA code, een gen was dat SLCO1B1 heette, dit helpt de lever regelen om statines op te nemen, verantwoordelijk is voor 60 procent van de myopathie bij mensen die een hoge dosis statine therapie volgen. Patiënten die een hoge dosis statines gebruiken en die drager zijn van een kopie van het boosaardig gen hebben minstens vier keer meer kans om myopathie te ontwikkelen dan personen zonder dat gen. Patiënten die drager zijn van twee kopies van het boosaardig gen hebben 16 maal meer kans om ALS te ontwikkelen. Verbazingwekkend, 1 op de 4 mensen is drager van een van de twee kopies van dit boosaardig gen.

“Dit is heel spannend”, zei Edwards, “Ze maakten deze link tussen statines en myopathie en ALS, twee kritieke condities die zeker gerelateerd zijn aan elkaar”.

De klassieke definitie van ALS sluit ziekten en symptomen die verbonden zijn met het nemen van statines uit, waardoor een exacte telling van wie de ziekte heeft - gebaseerd op basis van alleen de symptomen - moeilijk is.

Meer dan 5.000 mensen in de V.S. krijgen de diagnose van klassieke ALS elk jaar, en tenminste 30.000 mensen leven nu met ALS. Met de recente oprichting van de Nationale ALS Registratie, kunnen deze cijfers aan de lage kant zijn.

Er is geen enkele behandeling voor ALS. Rilutek, het enige door het FDA goedgekeurde medicament voor de behandeling, stelt het overlijden enkel een paar maanden uit. Onlangs werd een medicijn getest door Cytokinetics en dat gaf gunstige resultaten in kleinschalige proeven. Hoe dan ook, net als Rilutek, kan het de ziekte niet omkeren, noch de schade aan de zenuwen herstellen, ook is het tot op heden nog niet op de markt.

Negen maanden na de diagnose, werd de spraak van Greg Burns onduidelijk. Op het einde van het jaar 2010, kreeg hij meer en meer verlammingsverschijnselen. Hij is ondertussen gestart met het gebruik van Rilutek. 

Vertaling: Jan Van der Veken

Bron: ALS Independence