Een rustiger model / Een beter model

12-08-2011

Teruggaan kan een meer realistisch beeld van ALS geven

Door een lager model van ALS te creëren , kan een Packard onderzoeker en zijn collega’s er een hebben dat meer realistisch is, en die zelfs de teruggang in het denkvermogen, dat kan optreden met de ziekte, weergeeft.

Het juist verschenen bericht in het tijdschrift Brain door een Canadees team, geleid door Jean-Pierre Julien, geeft de verwachting weer van nieuwe modellen gebaseerd op de TDP-43 proteïne.

Het is iets meer dan vijf jaar dat wij te weten zijn gekomen, dat bij een goed aantal patiënten, ALS op de één of andere manier met TDP-43 verbonden is. Terug in 2006, hebben een aantal ontdekkingen aangetoond dat verdraaide versies van de proteïne gewoonlijk  optreden bij personen met de ziekte. Toentertijd hebben de meeste ALS onderzoekers deze ontdekking bestempeld als een aardbeving en het was dus ook geen verrassing dat er een golf van onderzoeken gestart is. Op het hoogtepunt is een storm ontstaan om op TDP-43 gebaseerde modellen voor dieren te creëren, die ons misschien eindelijk kan verklaren hoe de ziekte werkt en verholpen kan worden.

Packard onderzoekers zijn wat dat betreft niet lui geweest: ze hebben TDP-43 modellen gecreëerd in vis, vliegen, gist, knaagdieren en wormen . Labo’s op andere plaatsen hebben nog andere versies ontwikkeld.

Wat hebben we 
Alhoewel de transgene technieken om gemakkelijk menselijke genen in dieren in te brengen verschillend kunnen zijn, tonen de resulterende modellen wereldwijd de tendens een of twee richtingen uit te gaan . In het ene geval verhogen de onderzoekers de normale hoeveelheid menselijke proteïne bij de dieren, met als resultaat een teveel aan TDP-43. Het gelijkt op een voorhamer benadering om er zeker van te zijn dat het proteïne effect niet over het hoofd is gezien. Andere modellen bevatten grote hoeveelheden abnormale TDP-43 proteïnes – het resultaat van het toedienen van de mutant van de menselijke TDP-43 gen.

Op welke manier dan ook gewerkt is, worden de organismen typisch geparalyseerd – of op het minst sterk aangetast zoals bij ALS – en sterven kort nadien.

De Packard onderzoeker Julien en zijn team aan de Laval University in Quebec zijn, hoe dan ook, ervan overtuigd dat bij patiënten, die drager zijn van het familiale TDP-43 gen, tenminste, de decennia die verlopen vooraleer ALS aan de oppervlakte komt, zich duidelijk uitspreken tegen een snel overlijden, laag leeftijd model.

Verder, zelfs indien TDP-43 toeneemt gedurende de loop van menselijke ALS – zoals gemeten in postmortaal ruggenmerg- ontbreekt het patiënten aan de proteïne niettegenstaande de massieve overproductie, zoals sommige modellen aantonen. Julien ziet een verzadiging in modellen als een nadeel. “In muismodellen, bijvoorbeeld,” zegt hij, “kunnen zulke hoge hoeveelheden TDP-43 pathologische veranderingen verbergen, die met de ouderdom van de dieren evolueert.”

Drie nieuwe modellen
Om deze problemen te omzeilen heeft zijn team drie nieuwe muismodellen op maat gemaakt. "Idealiter" zegt Julien ”kunnen ze beter het verloop van de menselijke pathologie nabootsen.”

In het ene geval introduceren ze genen die het normale menselijke TDP-43 coderen. De andere twee modellen dragen een of twee gekende mutanten van ALS genen. Elk van de familiale genen creëert gebrekkig TDP-43. Nu het meest belangrijke: een variatie van de gebruikelijke moleculaire techniek verzacht de genexpressie terwijl het ook garandeert dat de hieruit volgende TDP43-proteine –gebarsten of niet- zich wijd verspreid in de zenuwen van de systeemcellen.

Geen enkele muis vertoonde achteruitgang, waarschijnlijk door de gematigde TDP-43 niveaus. De dieren waren niet geparalyseerd . Hun overleven werd niet in grote mate ingekort. Maar het meer geleidelijke verlies van de mogelijkheden, zowel als de microscopische en moleculaire veranderingen bij de muis zijn gelijkaardig aan die bij de patiënten.

De feiten
Zoals bij menselijke ALS, bijvoorbeeld, toonden al de transgenetische muizen een toenemende spierzwakte, door de moeilijkheid rechtop te blijven op een draaiende staaf - een standaard test. Snelheid en graad hangen af van de modelgroep van de dieren.

Testen met muizen in het doolhof en ander gereedschap tonen achteruitgang in het leerproces en geheugen. Studies zien dikwijls deze cognitieve veranderingen in diermodellen over het hoofd. Maar ervan uitgaand dat, ruw geschat, bij de helft van de ALS patiënten het denkvermogen enigszins verminderd, kunnen dergelijke veranderingen in de modellen tellen.

Op een microscopisch niveau zijn het opnemen van inclusies - bezinksels van verkeerd gevormde TDP-43 en andere proteïnen -  een ALS kenmerk . In de nieuwe modellen verhogen de inclusies bij het ruggenmerg en het brein van de dieren, met de leeftijd. Vooral significant als een wetenschappelijk merkpunt is dat de inclusies asubiquinated testen - gemerkt voor verdelging - zoals typisch is bij de ziekte .

Onderzoekers hebben ook klassieke verschijnselen vastgesteld van degeneratieve motorneuronen bij de muizen die drager waren van mutant TDP-43, namelijk, het vrijkomen van interne vezels van verschillend grootte . En zij verzamelden “doorslaggevend” bewijs van de ontsteking van het zenuwstelsel – typisch bij een vroeg ALS- dat kort voor de cognitieve veranderingen verschijnt.

“De modellen schijnen het tempo van de ziekte meer realistisch weer te geven,” zegt Julien. “Wij hopen dat zij iets nieuws zullen bijbrengen in het ontrafelen van de ALS biologie en zal leiden naar het testen van nieuwe medicatie.”

– Marjorie Centofanti

Vertaling: Ghislain D'amour

Bron: Packard Center

Share