Het van de menselijke cel afgeleide model van ALS geeft een nieuwe manier om de meerderheid van de gevallen te bestuderen

Bron: Nationwide Children’s Hospital

Decennia lang bestudeerden wetenschappers een laboratorium muismodel dat tekenen van de verlammende ziekte Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) ontwikkelt als ze ouder wordt. In een nieuwe studie, verschenen in Nature Biotechnology, hebben onderzoekers van het Nationwide Children's Hospital een nieuw model van ALS ontwikkeld, één die sporadische ALS, dat ongeveer 90 procent van alle gevallen vertegenwoordigt, nabootst.

ALS wordt gekenmerkt door het afsterven van motorische neuronen, die spier-controlerende zenuwcellen in het ruggenmerg zijn. Terwijl deze neuronen afsterven, verzwakken de dwarsgestreepte spieren van het lichaam tot ze weg vallen, dood binnen vijf jaar na de diagnose is gebruikelijk. Slechts ongeveer 10 procent van de ALS gevallen zijn familiaal, wat betekent dat de ziekte in de familie zit. De meerderheid van de ALS gevallen zijn sporadisch, zonder familievoorgeschiedenis.

Mutaties in het SOD1-gen worden gevonden in ongeveer een vijfde van de mensen met familiale ALS. Voor tientallen jaren, hebben experts de theorie aangehouden dat het gen aanwijzingen in zich heeft van sporadische ALS. Laboratorium muizen die menselijke SOD1 mutaties ontwikkelen vertonen tekenen van ALS wanneer ze ouder worden, en zijn op grote schaal gebruikt om de oorzaken en mogelijke behandelingen voor de ziekte te onderzoeken. Tegelijkertijd echter, hebben de onderzoekers de vraag gesteld of SOD1 muizen zinvol zijn en of SOD1 zelf relevant is voor het begrijpen van sporadische ALS. Terwijl tientallen potentiële therapieën beloftevol waren bij muizen, hebben de meesten gefaald bij patiënten.

"De muismodellen vormen een soort van familiale ALS dat slechts twee procent van alle gevallen uitmaakt. Het terrein heeft gesmeekt voor nieuwe ziekte-modellen die een klare kijk kunnen bieden op sporadische ALS," zegt senior auteur Brian Kaspar, PhD, hoofdonderzoeker bij het Centrum voor gentherapie van The Research Institute aan het Nationwide Children's Hospital.

Onderzoekers van het Nationwide Children’s Hospital hebben geprobeerd om een dergelijk model te ontwikkelen door het isoleren van cellen in het ruggenmergweefsel van patiënten, een paar dagen na de dood.

Het team isoleerde eerst neurale stamcellen uit post-mortem ruggenmergweefsel van patiënten met ALS. Neurale stamcellen zijn de "moeder" cellen van neuronen en astrocyten, cellen van het centrale zenuwstelsel. Vervolgens hebben zij deze cellen zich laten ontwikkelen tot astrocyten. Nadien combineerde het team de van patiënten afkomstige astrocyten met muismotorische neuronen. In het begin groeiden de motorische neuronen normaal, maar na vier dagen, begonnen ze te degenereren. Na vijf dagen, verminderde het aantal motor neuronen met ongeveer de helft in vergelijking tot motorische neuronen die waren gegroeid met controle astrocyten. Vergelijkbare resultaten werden gezien toen de motor neuronen gekweekt werden met astrocyten van een patiënt met familiale ALS, of met een gemengde celkweek die geconditioneerd was door de astrocyten van één van de ALS patiënten. Dit suggereert dat de ALS-afgeleide astrocyten één of meer onbekende toxines loslaten.

Verdere experimenten  hebben aangetoond dat ontstekingsreacties en SOD1 een cruciale rol in deze toxiciteit kunnen spelen. Deze resultaten suggereren dat het vervangen van astrocyten misschien wel net zo belangrijk kan zijn als het vervangen van motor neuronen verloren aan de ziekte en dat astrocyten en SOD1 verder onderzoek vereisen als doel voor therapie.

“Het is een lange weg geweest, maar het harde werk begint nu," zei Dr Kaspar. "We moeten nog steeds fundamentele vragen stellen over wat er gebeurt met astrocyten en hoe ze motorische neuronen doden. En het uiteindelijke doel is het identificeren van therapieën die zich zullen vertalen in het helpen van mensen."

Het onderzoek werd deels gefinancierd door het National Institutes of Health’s National Institute of Neurological Disorders and Stroke, inclusief een 1,7 miljoen dollar stimulus subsidie die mogelijk gemaakt werd door het American Recovery and Reinvestment Act.

Vertaling: Ghislain D'amour

Bron: Newswise