Stamcelmodel biedt sleutels tot oorzaak van erfelijke ALS

23-09-2011

ScienceDaily

Een internationaal team van wetenschappers onder leiding van onderzoekers verbonden aan de University of California, San Diego School of Medicine, hebben gebruik gemaakt van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) die afkomstig waren van patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) om voor het eerst te onthullen hoe verlaagde niveaus van een specifiek eiwit mogelijk een centrale rol kunnen spelen in het veroorzaken van tenminste één erfelijke vorm van de ziekte.

Het werk, gepubliceerd tijdens de maand juni 2011 in de online uitgave van het tijdschrift Human Molecular Genetics, kan wetenschappers mogelijk helpen bij het overwinnen van een belangrijke hindernis in de studie en behandeling van ALS, een ongeneeslijke neuromusculaire aandoening. ALS loopt bijna altijd fataal af, met een gemiddelde leeftijd van 55 jaar bij aanvang en een overleving van twee tot vijf jaar na het verschijnen van de eerste symptomen. Eerdere onderzoeksinspanningen zijn lange tijd gedwarsboomd door problemen bij het vertalen van succesvolle medicijntesten bij diermodellen van ALS naar mensen toe.

“Er is dringend behoefte aan menselijke ALS modellen die kunnen vertaald worden naar klinische trials voor het checken van therapeutische doelen in de menselijke genetische achtergrond”, zei Alysson R. Muotri, PhD, assistent professor aan de UCSD Afdelingen Pediatrie en Cellulaire en Moleculaire Geneeskunde, en één van de hoofdauteurs van de studie. “Knaagdieren zijn in het verleden gebruikt en hebben nog steeds een belangrijke impact bij het onthullen van de complexiteit van ALS, maar de overgrote meerderheid van geneesmiddelen die efficiënt en werkzaam waren bij knaagdiermodellen deden niet hetzelfde bij preklinische en klinische trials bij mensen”.

Bij het nieuwe werk van Muotri en zijn collega’s richtte men zich op iPSCs die afgeleid zijn van huidcellen van patiënten met de familiale ALS vorm, ALS8 genaamd, om motorneuronen te creëren die een nieuw in vitro model van de ziekte verstrekken. IPSCs van ALS patiënten zijn reeds eerder beschreven, maar het ontdekken van cellulaire en moleculaire fenotypes heeft reeds bewezen een voortdurende uitdaging te blijven. Het gebruik van de familiale ALS vorm biedt een voordeel sinds het gemuteerde gen kan worden opgespoord tijdens de motorneuron differentiatie.

 “We weten niet wat de oorzaak is van de meeste ALS gevallen, maar voor ongeveer 10 procent van de patiënten met ALS is de ziekte het gevolg van erfelijke genetische mutaties”, zei Muotri. “Eén van deze familiale vormen is ALS8, die voortvloeit uit mutaties van het VAPB gen. Met behulp van iPSCs van verschillende patiënten uit twee onafhankelijke families ontdekten we dat de niveaus van VAPB eiwitten verlaagd waren bij afgeleide ALS8 motorneuronen ten opzichte van soortgelijke cellen van niet dragende broers en zussen van ALS8 patiënten“.

Muotri zei dat deze bevinding erop wijst dat verlaagde VAPB eiwit niveaus een sleutel zouden kunnen zijn tot de ontwikkeling van ALS8 en wellicht ook andere vormen van de ziekte, inclusief sporadische of niet-familiare ALS, waar ook verminderde VAPB eiwit niveaus werden waargenomen.

“Het VAPB eiwit is betrokken bij vele cellulaire processen, het lijkt waarschijnlijk dat het bijdraagt aan de pathogenese van andere vormen van ALS”, zei Muotri. “We weten nog niet hoe het verlies van VAPB betrokken is bij het veroorzaken van familiale of sporadische ALS, doch de nieuwe mogelijkheid om deze ziekte te bestuderen bij menselijke cellen biedt een unieke kans om die vraag te beantwoorden en om nieuwe diagnose instrumenten te ontwikkelen en nieuwe doelen te identificeren voor toekomstige medicijnen en therapieën”.

Vertaling: Jan Van der Veken

Bron: ALS Independence

Share