Onderzoekers ontdekken waarom ALS bij sommige patiënten sneller verloopt dan bij andere

Wetenschappers van de universiteit van Florida ontdekten waarom een verlammende hersenaandoening sneller voortschrijdt bij sommige patiënten dan bij andere – een bevinding die uiteindelijk onderzoekers een opening zou kunnen bieden voor een effectieve behandeling voor Amyotrofische Laterale Sclerose.

Van meer dan 100 mogelijke mutaties van een enkelvoudig gen dat vererfd wordt door mensen met familiale ALS zijn het de mutaties die het meest aanleiding geven tot het produceren van pollen van problematisch cellulaire afval gekend als “proteïne aggregaten” die geassocieerd blijken met het sneller voortschrijden van de ziekte, en dat volgens wat onderzoekers aan het University of Florida's McKnight Brain Institute van de universiteit van Florida deze week online schreven in Human Molecular Genetics.

Ondertussen beschreven wetenschappers in een afzonderlijke studie recent online in the Proceedings of the National Academy of Sciences, hoe afzettingen van die proteïnen – lang beschouwd al een karakteristiek van ALS – de aandoening niet veroorzaken, maar later tussen het begin van de spierzwakte en de verlamming van patiënten in toenemende mate verschijnen.

Tezamen suggereren deze bevindingen dat het dodelijke verloop van de aandoening gelinkt is aan de vorming van deze afzetting van proteïnen, zelfs als de aandoening al goed onderweg zou kunnen zijn.

"Het blokkeren van de aggregatie van deze proteïnen zou een therapeutisch target kunnen zijn voor individuën met deze genetische mutatie,” zei David Borchelt, Ph.D., een neuroscience professor en directeur aan het UF's McKnight Brain Institute. "Op dit ogenblik is er weinig dat kan gedaan worden om deze patiënten te helpen.”

ALS impliceert het afsterven van zenuwcellen die zich uitstrekken van de hersenen tot aan het ruggenmerg, en van het ruggenmerg tot aan de spieren. Volgens de ALS Association overkomt het mensen tussen de leeftijd van 40 en 70. Op elk ogenblik hebben een geschatte 30.000 Amerikanen de aandoening.

Patiënten hebben gewoonlijk een levensverwachting van twee tot vijf jaar, met enkele meldenswaardige uitzonderingen zoals Stephen Hawkins, auteur en wetenschapper aan de universiteit van Cambridge, die al meer dan 40 jaar zijn diagnose overleefde.

De oorzaak van ALS is onbekend bij ongeveer 80 percent van de gevallen, maar 10 tot 20 percent van de ALS gevallen kunnen worden teruggebracht tot een vererfd genetisch defect. Wat ook de oorzaak moge zijn, wetenschappers geloven dat een elementair cellulair proces waarbij aminozuren worden opgevouwen in de proteïnen, fout verloopt bij ALS. De misopgevouwen proteïnen kunnen hun geïntendeerde functie niet vervullen. In de plaats daarvan vormen ze problematische proteïne aggregaten.

Het onderzoek aan de universiteit van Florida centreerde zich rond één gen dat een enzyme, genaamd superoxide dismutase 1, of SOD1, produceert. Alhoewel SOD1 een belangrijke rol speelt in het celonderhoud door het te behoeden voor gevaarlijke moleculen gekend als vrije radicalen, werden 146 verschillende mutaties in het SOD1 gen geïdentificeerd bij patiënten met vererfde ALS.

Wetenschappers aan de universiteit van Florida, waaronder doctoraatsstudent Mercedes Prudencio tesamen met Dr. Peter Andersen van de Umea universiteit in Zweden, analyseerden gegevens van ALS patiënten om de aandoeningskarakteristieken te correleren aan meer dan 30 varianten van SOD1. Zij vonden dat de mutaties die het meest geassocieerd werden aan proteïne aggregatie gewoonlijk predictief waren voor een snellere aandoeningsprogressie.

In de PNAS studie legden onderzoekers van de universiteit van Florida met onderzoekers van het Health Science Center van de universiteit van Texas in San Antonio vast wanneer het afzetten van proteïnen begint en hoe lang de aandoening al aan de gang was vooraleer de symptomen in feite beginnen.

Door het bestuderen van SOD1 bij muizen die genetisch gemanipuleerd werden tot een vorm van ALS, toonde Celeste Karch, een doctoraal student aan de universiteit van Florida, aan dat de proteïneafzettingen in ruggenmergweefsel later verschijnen tijdens de aandoening, ongeveer te samen met het verschijnen van symptomen, maar duidelijk nadat celbeschadiging optreedt ingevolge zenuwverlies en na de vorming van met vocht gevulde zakjes, vacuolen genoemd.

De bevinding suggereert dat de geaggregeerde proteïnen ontsnappen aan normale cellulaire “opruimingsmethoden”, of dat hun vorming verhoogd is door stresstoestanden in de cel.

"Van als de aandoening in de symptomatische fase komt bij muizen, is de opbouw van proteïnen snel en dramatisch,” zei Borchelt. "Alhoewel, de opbouw van deze aggregaten is niet het hele verhaal. Het is goed aangetoond dat belangrijke beschadiging van het zenuwstelsel verschijnt nog lang vooraleer de symptomen verschijnen. Het ongecontroleerd misopvouwen van SOD1 blijkt voorbehouden te zijn voor de latere stadia van de aandoening, dat is wanneer de symptomen voor het eerst optreden, wat laat verhopen dat het zich richten op dit proces voordelig zou kunnen zijn."

Verder suggereren de bevindingen dat er een ruimer therapeutisch kader is om ALS te behandelen wanneer wetenschappers een manier zouden kunnen vinden om de aandoening te diagnosticeren nog voordat de kenmerkende proteïne polvorming begint.

"Veel wetenschappers hebben aanvaard dat proteïne aggregatie verbonden was met de oorzaak van ALS," zei Joan Selverstone Valentine, Ph.D., een UCLA professor in chemie en biochemie, die niet deelnam aan de studie. "Maar dit onderzoek toont aan deze aggregaten zich vormen tijdens de ziekteprogressie, niet bij de aanvang. Het is belangrijk te weten waar moet naar gekeken worden als zijnde een vroege oorzaak van de aandoening en wat maakt dat ze ernstiger wordt. Dat betekent dat we moeten uitkijken naar iets dat de aggregatie voorafgaat als een oorzaak, en de stappen in de progressie moeten begrijpen. Als je de aggregatie kan voorkomen of tegenhouden, kan je de aandoening in zijn verloop stoppen. Dat is zo goed als een genezing als het vroeg genoeg kan gedaan worden.”

Vertaling: Hendrik Clara

Bron: ALS Independence