Metaalvrije superoxide dismutase vormt oplosbare oligomers in de fysiologische omstandigheden: Een mogelijk algemeen mechanisme voor familiale ALS.
28-01-2008
Lucia Banci, Ivano Bertini, Armando Durazo, Stefania Girotto, Edith Butler Gralla, Manuele Martinelli, Joan Selverstone Valentine, Miguela Vieru, and Julian P. Whitelegge
Magnetic Resonance Center (CERM) and Department of Chemistry, University of Florence, and FiorGen Foundation, Via Luigi Sacconi 6, 50019 Sesto Fiorentino, Italy; and Department of Chemistry and Biochemistry, Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, David Geffen School of Medicine, The Molecular Biology Institute, and The Brain Research Institute, University of California, Los Angeles, CA 90095
Contributed by Joan Selverstone Valentine, May 8, 2007 (sent for review March 13, 2007)
Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een progressieve neurondegeneratieve ziekte die selectief motorneuronen beïnvloedt; 90% van de totale gevallen zijn sporadisch, maar 2% wordt geassocieerd met veranderingen in de gencodage voor anti-oxyderende enzyme koper-zink superoxide dismutase (SOD1). De doodsoorzaken van de motorneuronen in ALS zijn in het algemeen slecht begrepen, maar voor SOD1 familiale ALS, is oligomerization van SOD1 mutantproteïnen sterk betrokken. In dit werk, tonen wij aan dat het wild-type menselijke SOD1, wanneer het niet hebben van beide metaalionen, grote, stabiele, oplosbare eiwitoligomers met een gemiddelde moleculaire massa van » 650 kDa onder fysiologische voorwaarden, d.w.z., 37°C, pH eiwitconcentratie 7.0, en 100 m M vormt. Verder toont men hier dat de intermoleculaire bisulfidebanden tijdens oligomerization worden gevormd en dat cys-6 en cys-111 worden betrokken bij het plakken. De vorming van oplosbare oligomers werd door hun capaciteit gecontroleerd om de fluorescentie van thioflavin T, een benzothiazolekleurstof te verbeteren die in fluorescentieintensiteit op het binden aan amyloid vezels, en door verstoring van deze band op toevoeging van het chaotropic agentenguanidine waterstofchloride stijgt. Onze resultaten stellen een algemeen, verenigend beeld van SOD1 samenvoeging voor dat kon werken wanneer wild-type of mutantSOD1 de proteïnen hun metaalionen niet hebben. Hoewel wij andere mechanismen in SOD1 familiale ALS niet kunnen uitsluiten, hier voorgesteld heeft de sterkte van het verklaren van hoe een grote en diverse reeks SOD1 mutantproteïnen allen tot ziekte kon leiden door het zelfde mechanisme.
Vertaling: Berdien Geys
Volledig artikel:
