Onderzoekers ontdekken een oorzaak van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS)

25-02-2008

Door Regina Sass

Onderzoekers aan de Universiteit van Iowa hebben een ontdekking gedaan die een groot positief impact zou kunnen hebben op patiënten met neurodegeneratieve aandoeningen, in het bijzonder Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

Zij ontdekten dat twee celsignaalproteïnes, Nox1 and Nox 2,een zeer belangrijke rol blijken te spelen in de progressie van een vererfde vorm van ALS.

Wanneer ze of Nox1 of Nox2 genen vernietigden bij muizen met die het vererfd type van ALS hadden, verlengde hun levensduur aanzienlijk. Er was meer effect wanneer het vernietigde gen Nox2 was. Daarbij verdubbelde de levensverwachting bijna bij de muizen.

Niet alleen dat, maar wanneer Nox2 was vernietigd vergrootte ook de overlevingsindex. De overlevingsindex is de tijd van bij aanvang van een ziekte tot bij het overlijden van de patiënt. Het is de eerste keer dat één enkel gen geïdentificeerd werd in de overlevingsindex van ALS patiënten.

Het is de taak van Nox proteïnen om reactieve zuurstof elementen (reactive oxygen species, ROS) te genereren. Dat zijn zeer reactieve moleculen ondanks hun zeer korte levensduur. Zonder ROS kunnen er geen normale celfuncties zijn, ook geen signalisatie, maar de hoeveelheid ROS moet exact zijn omdat een teveel schadelijke oxidatieve stress kan veroorzaken. Dit type van stress leidt tot celbeschadiging en dood in neurologische gevallen.

De onderzoekers vonden dat er een proteïne is, genaamd superoxide dismutase-1 (SOD-1), dat gemuteerd is in een vererfde dominante vorm van ALS, dat reageert met bepaalde structuren in cellen die de hoeveelheid ROS regelen die geproduceerd wordt door Nox proteïnen.

Deze bevinding was een aangename en onverwachte ontdekking. Zij suggereert sterk dat Nox proteïnen betrokken zijn in de schade veroorzaakt door ALS en het inspireerde het team om verder te gaan en te onderzoeken wat zou gebeuren als ze Nox proteïnen zouden verwijderen bij muizen die de ALS-veroorzakende SOD-1 mutatie hebben.

Wanneer ze deze mogelijkheid onderzochten dan vonden ze dat ze, door het vernietigen van de Nox genen, in staat waren de aanvang van de aandoening uit te stellen en de overlevingsduur te verlengen. Een ander gevolg was dat zelfs een 50% reductie van Nox 2 de aanvang van de motorneuronaandoening kan uitstellen, wat betekent dat, zelfs als het medicament maar gedeeltelijk werkt, er nog steeds wat nuttig effect zal zijn.

Mutaties in SOD-1 zijn verantwoordelijk voor bepaalde vormen van ALS en resulteren in hyperactieve inflammatoire reacties in ruggenmerg en hersenen. Wanneer de Nox proteïnen teveel ROS produceren in deze cellen, dan blijkt dat een belangrijke oorzaak te zijn van cellulaire destructie en van verlies van motorneuronen.

Het onderzoek is nog gaande en het team gaat nu zoeken naar medicatie die in staat is de activatie van Nox 1 en Nox 2 te inhiberen, en gaat ook bekijken hoe exact de SOD-1 mutatie bijdraagt tot de hyperactivatie van Nox proteïnen.

De leidende onderzoeker is John Engelhardt, Ph.D., professor en hoofd van anatomie en celbiologie in het UI Roy J. en Lucille A. Carver College of Medicine en Roy J. Carver Chair in Molecular Medicine. De rest van het team bestaat uit Jennifer Marden, Ph.D., en Maged Harraz, Ph.D., die beide graduaat studenten waren in het labo van Engelhardt toen de studie werd uitgevoerd; Aislinn Williams; Kathryn Nelson; Meihui Luo; en Henry Paulson, M.D., Ph.D., die een UI-geassocieerde professor was in neurologie gedurende de studie, en die nu een neurologieprofessor is aan de Universiteit van Michigan.

Het onderzoek werd gesponsord deels door de Roy J. Carver Charitable Trust of Muscatine en de National Institutes of Health.

Vertaling: Hendrik Clara

Share