Ontdekking biedt hoop op stoppen van ALS

De resultaten die gepubliceerd werden in Human Molecular Genetics, zouden een basis kunnen leveren voor de ontwikkeling van methodes voor het stoppen van de progressie van sommige vormen van de ziekte.

Hun werk bouwt voort op de ontdekking uit 2006 door een research groep in Ierland dat sommige patiënten een gemuteerde vorm van het gen bezitten die angiogenin produceert – een proteïne betrokken bij de vorming van bloedvaten.

In een reeks van recente papers, waaronder de meest recente in HMG, hebben Dr Vasanta Subramanian en zijn collega’s van de Universiteit van Bath aangetoond dat naast de rol die het speelt in de vorming van bloedvaten, angiogenin ook betrokken is in het onderhoud van motor neuronen.

De onderzoekers hebben ook ontdekt dat de mutante versies van de molecule ook giftig zijn voor motor neuronen en dat ze hun vermogen tot groeien en uitbreiden aantast.

De onderzoekers achter het nieuwe onderzoek geloven dat de geleidelijke opbouw van deze beschadigde molecules, een verklaring zou kunnen zijn voor het late begin, en de graduele functieverslechtering veroorzaakt door de ziekte.

Door te richten op de gewijzigde vorm van angiogenin, zou het mogelijk kunnen zijn om de neuronen van mensen met de ziekte beter de onderhouden, teneinde hen te weerhouden van degeneratie en de progressie van de ziekte een halt toe te roepen.

De Motor Neuron Disease, die ook gekend is als Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) treft tussen de 1 en de 5 op elke 100.000 mensen, en ongeveer 5.000 mensen op één bepaald punt in de tijd in het Verenigd Koninkrijk.

Sommige ALS patiënten van Schotse of Ierse afkomst, alsook sommige ALS patiënten in de Verenigde Staten hebben het gemuteerde gen dat verkeerd angiogenin produceert.

“We kennen het meeste over angiogenin door zijn rol in het helpen van het vertakken van bloedvaten in de boomachtige structuren naarmate ze groeien, vooral in tumor groei,” zei Dr Vasanta Subramanian van het Departement Biologie en Biochemie aan de Universiteit van Bath.

“De ontdekking van vorig jaar dat sommige patiënten met zowel familiale en sporadische Motor Neuron Ziektes een gemuteerde versie hebben van het menselijke aniogenin gen, was verrassend, omdat we niet wisten hoe angiogenin gelinked kon zijn met de ziekte.

“Sindsdien zijn we druk bezig met het proberen uitvissen, en nu hebben we aangetoond dat angiogenin ook een sleutelrol speelt in het onderhoud en de ontwikkeling van motor neuronen.

“We hebben ook ontdekt dat gemuteerde versies van deze molecule giftig zijn voor motor neuronen en dat ze hun vermogen aantasten om extensies uit te zetten (axons genaamd).

“Dit duidelijker beeld van hoe de gewijzigde angiogenin werken op de celniveaus et de moleculaire niveaus, stelt ons in staat om te denken over manieren om de ziekte te beletten om te verergeren.

“De symptomen van Motor Neuron ziektes beginnen te verschijnen wanneer de neuronen die de beweging controleren, beginnen te degenereren.

“Als we de functie van het foute angiogenin in patiënten waarin het aanwezig is kunnen blokkeren, zou dit kunnen helpen in het onderhoud van gezonde neuronen en zou het verdere progressie van de ziekte kunnen voorkomen.”

Gefinancierd door het Wellcome Trust en de Medical Research Council, keken de onderzoekers na waar het angiogenin geproduceerd (uitgedrukt) werd in het ontwikkelen van muis embryo’s. Ze hebben gevonden dat het wijd verspreid voorkomt in het zenuwstelsel, zowel in de hersenen als in het ruggenmerg, vooral in de neuronen.

Naarmate de muis embryo’s ontwikkelden, verminderde het aantal angiogenin gradueel, maar was nog altijd aanwezig in de hersenen en het ruggenmerg van volwassen muizen.

Daarna hebben ze een molecule gebruikt om de activiteit van het angiogenin gen in de neuronen te stoppen, en ze ontdekten dat de afwezigheid van angiogenin het vermogen van het neuron aantaste om zenuwprojecties uit te breiden; een proces gekend als neurite pathfinding.

Daarna hebben ze het effect onderzocht van een gemuteerd angiogenin op motor neuronen en ontdekten dat het molecuul de motor neurone pathfinding beïnvloedt. Ze hebben ook ontdekt dat het gemuteerde angiogenin giftig is voor motor neuronen wanneer de zenuwcellen onderworpen worden aan oxidatieve stress.

Dit suggereert dat angiogenin ageert als een neurotrofische en neuroprotectieve factor die neuronen helpt om te overleven.

“Er moet nog veel gedaan worden om de precieze natuur van de ziektemechanismen en de rol gespeeld door de wijzigende vormen van Angiogenin beter te begrijpen,” zei Dr Subramanian.

“Als we precies ontdekken wat er mis gaat, kunnen we starten met de ontwikkeling van manieren om de progressie van deze neurondegeneratieve ziekte de voorkomen.”

Bij ALS, worden de neuronen, verantwoordelijk voor het doorgeven van chemische boodschappen die de spierbewegingen toelaten, aangetast en bijgevolg sterven ze, wat spierzwakte en emaciatie veroorzaakt, en leidt tot de dood door verstikking.

Bekende mensen die geleden hebben onder de ziekte zijn acteur David Niven, football spelers Don Revie en Willie Maddren, en baseball speler Lou Gehrig. Professor Stephen Hawking is uitzonderlijk; hij overleeft al meer dan 35 jaar met de ziekte

Vertaling: Joke Mulleners