Onderzoekers ontdekken waarom zoveel ALS-medicijnen mislukken in klinisch onderzoek

De studie adviseert richtlijnen voor het gebruiken van het belangrijke ALS muismodel.

CAMBRIDGE, Mass., 22 Januari 2008 - een studie van vijf jaar van meer dan 70 medicijnen , velen met een gemelde overlevingsvoordeel voor een muismodel van de erfelijke vorm van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), besloten dat de duidelijke positieve gevolgen grotendeels aan eerder ongeziene variabelen in het studieontwerp gelegen waren, meldden wetenschappers vandaag. De studie omvatte het medicijn Riluzole , het enige medicijn erkend door het “U.S. Food and Drug Administration (FDA) ” voor de behandeling van ALS.

De studie werd uitgevoerd om mogelijke ALS behandelingen te evalueren, en geld en middelen in te zetten achter de meest belovende behandeling . Ondanks de bevindingen, zeiden de onderzoekers dat de studie richtlijnen vestigt voor de evaluatie van preklinische muisstudies in ALS, en een uitgangspunt biedt voor het standaardiseren van het gebruik van dit dierlijke model van ALS.

“De onderzoekers zijn verbaasd over de vraag waarom de dierlijke resultaten er niet in geslaagd zijn zich te herhalen in de kliniek”, zei Sean A. Scott, de belangrijkste onderzoeker en de voorzitter van de ALS Therapy Development Institute, die de studie uitvoerde. “Het lijkt dat dit dierlijke model is onderworpen aan een grotere veranderlijkheid dan veel onderzoekers hadden gerealiseerd . Het opwindendste deel van deze studie is dat men nu de biologische veranderlijkheid kan identificeren en elimineren om de waarde van dit dierlijke model volledig te exploiteren voor het identificeren van efficiënte behandelingen.”

De wetenschappers onderzochten de medicijnen in 18.000 genetisch gebouwde muizen, over 221 onafhankelijke studies, slechts om geen beduidend positieve resultaten voor om het even welke samenstellingen te vinden die eerder worden verondersteld om de levensduur van de ALS muis uit te breiden die algemeen in preklinische studies wordt gebruikt. De studie werd gepubliceerd in een uitgave van “Amyotrofische Laterale Sclerose”.

“Wij verwachten dat het herhalen van eerdere verslagen van de werkzaamheden en zowel positieve controles als statistieken te peilen om zo het toekomstig therapeutisch potentieel te meten,” voegt Scott hieraan toe. “Terwijl wij een significant verschil in overleving tussen mannetjes en wijfjes konden meten, observeerden wij geen significante positieve of negatieve gevolgen voor om het even welke 70-plus geteste samenstellingen, inclusief verscheidene eerder gemelde doeltreffende testen.”

Volgens Sharon Hesterlee, Ph.D., vicevoorzitter , vertaald onderzoek voor de Muscular Dystrophy Association, de capaciteit van het Instituut om onderzoek op industriële schaal te leiden, legde de grondslag voor het MDA driejarig besluit, $36 miljoen onderzoeksamenwerking met het vorig jaar te vormen. “Deze belangrijke studie wijst op de noodzaak om beter te begrijpen en het standaardiseren van het gebied van dit muismodel van ALS, met name wanneer het wordt gebruikt als de basis voor de lancering van een menselijke klinische proef .”

Door middel van geavanceerde computer modellering en data mining , konden de onderzoekers bepalen dat de discrepantie in vorige studies grotendeels door biologische en genetische verschillen, met inbegrip van dierlijk geslacht, werd veroorzaakt. Tenzij de studies streng werden gecontroleerd, zou het lawaai in het experimentele systeem de meeste signalen onder water zetten en kon het zo als positief resultaat worden geïnterpreteerd.

Het onderzoek slaagde er niet in om verscheidene studies in het SOD1 muismodel te herhalen die hebben geleid tot klinische proeven van medicijnen die een belofte voor het behandelen van ALS toonden. Hun resultaten toonden aan dat samenstellingenminocycline, creatine, ritonavir, celecoxib, natrium phenylbutyrate, ceftriaxone, whi-P131, thalidomide, en riluzole geen overlevingsvoordeel bij hun gemelde routes en dosissen hadden. Het therapeutische effect van de FDA goedgekeurde medicijn Riluzole is gekend om marginaal te zijn, gemiddeld verstrekt zij slechts twee maanden verlengde overlevingskans voor ALS patiënten.

“Wanneer wij deze resultaten in de context van miljoenen dollars zetten die aan ALS onderzoek worden besteed, kan men het reusachtige economische effect vaststellen dat een studie van deze soort kan hebben,” zei Augie Nieto, voorzitter van het ALS Therapy Development Institute. “Deze studie toont hoe streng onderzoek door de macht van een non-profit missie kan worden verwezenlijkt en die patiënten, artsen en onderzoekers samenbrengt naar het vinden van een behandeling voor ALS en andere neuronmusculaire ziekten.” Nieto en zijn vrouw zijn medevoorzitters van MDA’s ALS Division. Nieto kreeg de diagnose van ALS in maart 2005.

Vertaling: Berdien Geys