Immuunsysteem onderzoek beloftevol voor Alzheimer, beroerte, en mentale aandoeningen

Recente ontdekkingen in het veld van de neuronimmunologie, die de interactie onderzoeken tussen het immuun en het zenuw stelsel, bieden beloftevolle nieuwe sporen voor de behandeling van vele verschrikkelijke neurologische aandoeningen, van Alzheimer tot beroertes.

Nieuw onderzoek stelt dat het verminderen van de expressie van een immuunsysteemproteïne in de hersenen, kan helpen bij het herstellen van neuronen die beschadigd werden door ruggenmergletsels en andere trauma’s. Ander onderzoek heeft de belangrijke rol blootgelegd die immuunmolecules vervullen in de prenatale ontwikkeling van zulke ziektes zoals autisme en schizofrenie. Bijkomende resultaten onthullen dat een innovatief type immuuntherapie assisteert bij het herstellen van het geheugen na een beroerte.

"De ontdekking dan immuunmolecules een cruciale rol spelen in het vormen van neuronale connecties, en dat ze zelfs uitgedrukt worden op zenuwcellen die belangrijk zijn om te leren en voor het geheugen, opent een hele waaieren van potentieel nieuwe behandelingsdoelen voor ziektes waarin deze connecties fout gegaan zijn, zoals bij Alzheimer en andere dementie, autisme, Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), Parkinson, schizofrenie en bij zenuw aandoeningen,” zegt Esther Sternberg, MD, aan het National Institutes of Health. “Het begrijpen van deze neurale immuunconnecties op een moleculair en een cellulair niveau, zal een licht werpen op de redenen waarom deze ziektes ontwikkelen, en zal nieuwe wegen helpen om ze te voorkomen of te behandelen."

Verschillende jaren geleden, hebben onderzoekers aan de Harvard Medical School de onverwachte ontdekking gedaan dat neuronen major histocompatibility complex (MHCT) klasse 1 moleculen bezitten op hun celoppervlak. MCH klasse 1 moleculen spelen een centrale rol in een gezond, functionerend immuun systeem door het lichaam te helpen bij het herkennen en vernietigen van cellen geïnfecteerd door ziektes.

"We stonden versteld door deze ontdekking," zegt Carla Shatz, PhD, nu aan de Stanford University. "Voorheen namen we aan dat neuronen de enige cellen in het lichaam waren die deze molecules niet vertoonden.”

Toen Shatz en haar collega’s muismodellen bestudeerden die de MHC klasse I niet bezaten, ontdekten ze een andere verrassing: grotere versteviging dan normaal van de synapsen tussen neuronen. Deze observatie suggereert dat MHC klasse I fungeert als een soort “moleculaire rem” op de synaptische plasticiteit, het vermogen van hersencellen om zichzelf te herbedraden. Zulke plasticiteit is essentieel in het leren en het geheugen.

Bij muizen, lijkt de “rem” voor de gen codering MHC klasse I, twee keer gereleased: bij vroege ontwikkeling en opnieuw op oude leeftijd. Interessant genoeg, komt de neurale expressie van genen later in het leven terug, vooral in de hippocampus en andere regio’s in de hersenen betrokken bij het leren en het geheugen.

"MHC klasse I neuronen kunnen ook een rol spelen in leeftijdsgerelateerde neurondegeneratieve ziektes, zoals Alzheimer en Parkinson,” zegt Shatz. “Het kan verkeerdelijk het immuunsysteem signaleren om hersencellen aan te vallen, juist als het een gelijkaardige aanval triggert op de gewrichten in het geval van reumatoïde artritis.”

Recenter, hebben Shatz en haar team gerapporteerd dat neuronen ook een immuunsysteem proteïne vertonen, genaamd paired-immunoglobulin-like receptor-B (PirB), die, bij verloop van tijd, gradueel hersenplasticiteit opheffen. Muizen die geen PirB hebben, vertonen grotere synaptische plasticiteit naargelang ze verouderen – een resultaat dat suggereert dat het verminderen van PirB kan helpen bij het herstellen van de connecties tussen neuronen die beschadigd zijn door een ruggenmergletsel, een beroerte of een ander trauma.

Samen, wijzen deze studies aan dat immuunmolecules belangrijke functies vervullen in de hersenen, waaronder hoe veel, of hoe snel onze hersenen veranderen in antwoord op nieuwe ervaringen.

Onderzoekers aan het Karolinska Institute in Stockholm, Zweden, hebben ontdekt dat het verwijderen van synapsen van beschadigde neuronen na een motor zenuw aandoening, een proces gekend onder de naam “synaptische stripping”, sterker is bij muizen die geen functionerende MHC klasse 1 molecules hebben. Ze ontdekten ook dat zulke muizen minder geneigd zijn om een regeneratie te ondergaan van hun motor neuronen en dat hun gliale cellen anders reageren op de beschadigde neuronen dan die van muizen met functionerende MHC klasse I molecules.

"Deze resultaten bieden een verrassende link tussen neurowetenschap en immunologie,” zegt Staffan Cullheim, MD, PhD. Ze markeren ook de eerste keer dat een familie van molecules direct gelinkt geweest is aan hoe het cellichaam van een neuron reageert nadat zijn axon – de lange projectie die elektrische signalen weg leidt van het cellichaam – beschadigd is.

In eerdere studies hadden Cullheim en andere wetenschappers gerapporteerd dat MHC klasse I molecules in bepaald hoge niveaus gevonden kunnen worden rond motor neuronen in de hersenstam en het ruggenmerg, vooral nadat de neuronen beschadigd zijn. In zijn meest recente studie, ontdekte Cullheim dat de aanwezigheid van MHC klasse I molecules helpt bij het behouden van inhibitorische synapsen op het oppervlak van beschadigde motor neuronen, aldus de aannemelijkheid verminderend dat de neuronen een zenuwimpuls of een potentiële actie zullen afvoeren, op naburige cellen.

MHC klasse I heeft ook een effect op de actie van gliale cellen, die op hun beurt weer op verschillende manieren neuronen kunnen beïnvloeden. Alhoewel microglia, de ‘immuuncellen’ van het centrale zenuwstelsel, zwakker reageerden in de afwezigheid van MHC klasse I molecules, antwoordden andere gliale cellen, gekend als astrocytes, trotser. Als – en hoe – deze verschillende antwoorden gelinkt zijn met synaptische stripping is nog niet gekend.

"De consequenties van de effecten van MHC klasse I is nog altijd niet duidelijk," zegt Cullheim, "maar het kan gelinkt zijn aan het vermogen van motor neuronen om nieuwe axons te produceren. Muizen met perifere zenuwverbindingen in hun achterste ledematen tonen minder axonale overbruggingen op die verbindingen wanneer hun MCH klasse I functie niet meer werkt. "

Aan de andere kant, kunnen hoge niveaus van HC klasse I, een gevaar betekenen voor neuronen, op de zelfde manier zoals dat gezien is voor andere celtypes – bij virale infectie bijvoorbeeld. Deze hoge niveaus kunnen zelfs betrokken zijn in de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziektes. Onderzoek heeft aangetoond dat motor neuronen betrokken bij ALS en dopaminergische neuronen betrokken bij Parkinson, de hoogte aantallen van MHC klasse I molecules vertonen in het zenuwsysteem.

Aan de Universiteit van California, San Diego, hebben Lisa Boulanger, PhD, en haar collega’s ontdekt dat veranderingen in de niveaus van specifieke immuunmolecules, leden van de MHC klasse I familie, volstaan om cellulaire en gedrags-symptomen van autisme en schizofrenie bij muizen te veroorzaken.

Een set van voorafgaande studies door het laboratorium van Boulanger, suggereert dat de normale niveaus van de MHC klasse I nodig zijn voor geschikte neuronale signalisatie door de neurotransmitter glutamate. De verstoring van het glutamate signalisatie systeem, is een hallmark van schizofrenie. Het is recentelijk ook gekarakteriseerd bij patiënten met autisme.

In een tweede lijn van onderzoek, ontdekte Boulanger dat veranderingen in MHC klasse I niveaus een behoorlijke verstoring veroorzaken van het vermogen om irrelevante zintuiglijke informatie te “negeren”, zoals gemeten bij een neurologisch fenomeen gekend als prepulse inhibition, of PPI. Onderzoekers weten al lang dat PPI beschadigd is bij mensen met schizofrenie, en recente studies suggereren dat het ook beschadigd is bij mensen met autisme.

"We ontdekten in onze huidige studie dat muizen met gewijzigde niveaus van MHC klasse I zowel abnormale glutamate signalisatie en de deficit in PPI delen.” Deze resultaten zijn boeiend omdat ze inzichten kunnen leveren in het begrijpen van de puzzel van waarom immuun abnormaliteiten frequent zijn bij patiënten met autisme en schizofrenie en hun naaste verwanten.”

Boulanger en haar collega’s onderzoeken nu of MHC klasse I molecules gewijzigd zijn bij mensen met autisme en schizofrenie. Ze gebruiken ook dierlijke modellen om te bepalen hoe immuun signalisatie de vroegste gebeurtenissen in de foetale hersenontwikkeling kan beïnvloeden.”

"Menselijke gegevens tonen dat bij genetisch predisponeerde enkelingen, een moederlijke virale infectie gedurende de zwangerschap, de kans verhoogt voor het kind om ofwel autisme ofwel schizofrenie te ontwikkelen later in het leven.” zegt Boulanger . “Recent onderzoek in dierenmodellen suggereert dat het niet de infectie zelf is, maar eerder een ongekende, gedeelde eigenschap van het immuunantwoord op een variëteit van geïnfecteerde agents die de foetale hersenontwikkeling verstoren en leiden tot beschadigingen in PPI.”

Een belangrijke kandidaat voor deze mysterieuze immuuntrigger is het vrijlaten van cellulaire signalen die cytokines genoemd worden, en die geproduceerd worden tijdens infectie en schade. Cytokine niveaus worden veranderd in de foetale hersenen gevolgd door een moederlijke infectie – en in de hersenen van mensen met autisme. Cytokines kunnen de niveaus van MHC klasse I molecules verhogen bij verschillende celtypes, waaronder neuronen.

"We proberen nu vast te stellen of veranderingen in MHC klasse I molecules de nodige link zijn tussen moederlijke infecties en abnormale foetale hersenontwikkeling,” zegt Boulanger.

Een experimentele behandeling genaamd anti-NOGO-A immuuntherapie is gevonden om de performantie te verbeteren op een test van cognitief vermogen na een beroerte bij oude ratten, volgens een nieuwe studie van het team van onderzoekers onder leiding van Gwendolyn Kartje, MD, PhD, aan de Loyola Universiteit en het Edward Hines VA Hospital in Chicago. Dit resultaat kan op een dag leiden tot meer efficiënte behandelingen voor miljoenen mensen wereldwijd die elk jaar een beroerte overleven en voor de miljoenen anderen die leiden aan Alzheimer en andere geheugenziektes.

Anti-NOGO-A immunotherapie blokkeert het NOGO-A proteïne, een molecule gevonden in de hersenen. De precieze rol van deze proteïne is ongekend, maar het lijkt erop dat het afwijkende groei afstopt. Wanneer de hersenen echter beschadigd raken, wordt deze afstoppende functie schadelijk, doordat het beschadigde cellen voorkomt van te regenereren en zichzelf te herstellen. Het voorkomt ook beschadigde cellen van te veranderen om te helpen bij het herstel.

In vroegere studies, toonden Kartje en haar collega’s aan dat anti-NOGO-A immunotherapie leidde tot de ontdekking van forepaw en armbeweging nadat een beroerte werd opgewekt bij oude ratten. De nieuwe studie ontdekte dat de therapie ook het cognitieve herstel verbetert, bij het testen van performantie op een ruimtegeheugen taak.

"Dit suggereert dat de NOGO-A proteïne het herstel van geheugen beperkt na een beroerte en dat door het blokkeren van de proteïne, meer herstel kan voorkomen,” zegt Kartje. Haar laboratorium zal vervolgens op zoek gaan naar structurele veranderingen in de hersenen die ten grondslag liggen van het herstelproces .

"One half of knowing what you want is knowing what you must give up before you get it." Sidney Howard

Vertaling: Joke Mulleners

Bron: ALS Independence