Jan-Feb Onderzoekssamenvatting

Collaboratieve inspanningen bij de ALS-gemeenschap vergemakkelijken studies ter identificatie van genen geassocieerd met sporadische ALS.

Recente ontwikkelingen in de technologie hebben studies ter identificatie van genen die kunnen worden geassocieerd met complexe aandoeningen zoals ALS. In een poging deze genetische studies in ALS te vergemakkelijken hebben onderzoekers, patiënten en financiering instanties samengewerkt om een openbaar archief van het menselijk DNA, onsterfelijk cellijnen, en klinische gegevens in beeld brengt. Verschillende studies zijn reeds in gang dat deze middelen gebruikt.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18060051

Ontdekking van een potentieel risico gen voor sporadische ALS.

Onderzoekers aan de Universiteit Medisch Centrum, Utrecht in Nederland onder leiding van Leonard van den Berg, hebben een potentiële risicofactor gen genaamd DPP6 geïdentificeerd met genoom-brede vereniging studies. 1700 mensen met ALS werden vergeleken met 1900 gezonde mensen. DP66 gen controleert een enzym dat voornamelijk in de hersenen dat is geassocieerd met een dwarslaesie in ratten. Ze ontdekten een variant in DPP6 geassocieerd met ALS dat het risico op het krijgen van ALS met ongeveer 30 procent verhoogd. Deze spannende conclusie werd bevestigd in een tweede studie door onderzoekers aan het Royal College of Surgeons in Ierland, geleid door Orla Hardiman. Dit is het eerste gen met een significante associatie met sporadische ALS die is herhaald in meer dan een studie.

Links: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18084291

Ontwikkelingen op het gebied van technologie ten goede aan de ALS-studies.

Transgene muis-model stelt onderzoekers honderden cellen en hun verbindingen in de hersenen te visualiseren.

Onderzoekers aan de Harvard University, Cambridge, Massachusetts, geleid door Jeff Lichtman, hebben een systeem ontwikkeld, de zogenaamde "Brainbow" waarmee de gedetailleerde analyse van hoe neuronen en gliacellen met elkaar en maakt het opsporen van individuele cellen in real time in transgene muizen mogelijk. Deze muismodellen kunnen waardevolle instrumenten voor ALS te karakteriseren veranderingen in neuronale en glial interacties evenals veranderingen in de neuronmusculaire junctie. Soortgelijke experimenten zijn al gedaan door deze onderzoekers in model systemen die een subset van de motor neuronen opsporen. Dit systeem maakt karakterisering van veel meer soorten cellen en hun interacties op een gegeven moment in een levend systeem.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17972876

Imaging technieken gevestigd te identificeren neurale stamcellen in het levende brein.

Onderzoekers geleid door Maletic-Savatic, op SUNY Stony Brook, New York hebben een niet-invasieve manier gedetecteerd om neurale stamcellen in de levende menselijke hersenen met behulp van een soort beeldvorming zogenaamde magnetische resonantie spectroscopie. Eerdere studies hebben aangetoond dat neurale stamcellen kunnen aanhouden in de volwassenheid en kan aanleiding geven tot nieuwe neuronen. Studies wijzen erop dat de ontwikkeling van nieuwe neuronen kunnen worden aangetast in neurondegeneratieve aandoeningen. Deze beeldvormende technieken zullen een gedetailleerde studie in staat stellen.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17991865

Nieuwe stamcellen methoden voor het genereren van modellen voor de ziekte ALS.

Verschillende doorbraak publicaties hebben aangetoond dat adulte stamcellen kunnen worden gemanipuleerd en opnieuw worden als embryonale stamcellen kunnen zich vrijwel elke soort cel in het lichaam. Deze studies kunnen meerdere van de ethische kwesties omzeilen. Studies zijn gaande om te bepalen of deze cellen alle eigenschappen van menselijke embryonale stamcellen hebben. Wetenschappers zeggen met voorzichtigheid dat het nog te vroeg is om te veronderstellen dat deze inspanningen de belangrijke studies die momenteel aan de gang is met embryonale stamcellen zullen vervangen. Onderzoekers van het Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts geleid door Rudolf Jaenisch hebben aangetoond dat ze vier factoren moesten herprogrammeren bij volwassen muis cellen. Ook onderzoekers uit de Genome Center van Wisconsin, Madison, WI geleid door Jamie Thomson is gebleken dat volwassen menselijke cellen kunnen worden hergeprogrammeerd voor de productie van embryonale cellen-achtige stengels. Dergelijke geïnduceerde pluripotent stamcellen (iPS) nuttig zal zijn bij de productie van nieuwe modellen en ziekte in de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18029452

Niet-cel en cel-autonome mechanismen die betrokken zijn bij ALS

Karakterisering van een muismodel met een beperkte expressie van het mutant SOD1 in de motor neuronen en tussen neuronen.

Verschillende recente studies tonen aan dat mutant superoxide dismutase (SOD1)-gemedieerde ziekte is niet-autonome cel. In deze studie hebben de onderzoekers bij de universiteit van Chicago, Illinois geleid door Raymond Roos hebben gegenereerd van een muismodel met een beperkte expressie van het mutante eiwit in de motor neuronen en interneuronen. Hoewel deze muizen niet zwak geworden tonen ze pathologische veranderingen inclusief motor neuron verlies, verhoogd ubiquitination in associatie met de expressie van het mutant SOD1 en gefosforyleerd neurofilaments suggereert dat de ziekte is ten minste gedeeltelijk te wijten aan cel autonome degeneratie van motor neuronen.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18054242

Astrocytes kan een belangrijk doelwit voor de vertraging van de progressie van de ziekte in SOD1-gemedieerde ziekten.

Onderzoekers op het Ludwig Instituut voor Kankeronderzoek en Department of Medicine en Neuroscience, Universiteit van Californië in San Diego, Californië geleid door Don Cleveland, Ph.D.demonstrate dat astrocytes een belangrijke rol spelen in mutant SOD-1-gemedieerde ziekten. Door selectieve vermindering van de productie van mutant SOD1-in astrocytes in transgene muizen mutant SOD1, microglia activatie werd vertraagd en de progressie van de ziekte werd aanzienlijk vertraagd.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18246065

Voor een overzicht van de rol van gliacellen in neurodegeneratieve ziekten verwijzen naar een recente evaluatie door Christian Lobsiger, Ph.D. En Don Cleveland, Ph.D., Ludwig Institute for Cancer Research, Universiteit van Californië in San Diego, Californië.

De rol van mutant SOD1 in familiaire en sporadische ALS

Recente studies wijzen erop dat de oxidatie van wild-type SOD1 leidt tot haar misfolding, waardoor het veel te winnen van dezelfde toxische eigenschappen als mutant SOD1. Momenteel richten onderzoekers hun inspanningen op het bepalen of SOD1 een rol speelt bij sporadische ALS. Dit heeft vanzelfsprekend gevolgen voor de therapie ontwikkeling, veel van die tot op heden gericht op de 2% van de ALS in verband met mutaties in SOD1. Onderzoekers aan de Universiteit van Montreal onder leiding van Guy Rouleau hun inzichten in een recente publicatie.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18074357

Mutant SOD1-geïnduceerde toxiciteit in het ontbreken van eiwit aggregatie

Onderzoekers aan de Universiteit van Mainz, Medical School, Duitsland onder leiding van Albrecht Clement, beschreven studies in die invoering van een normale (wild-type) en mutant SOD1 in wormen geïnduceerde toxiciteit die niet correleren met hun potentieel om aggregaat. Deze studies toonden aan dat mutante eiwit dimerizes met wildtype SOD1 en dat dit heterodimer, die minder gevoelig zijn voor het verzamelen dan een homodimer van gemuteerd SOD1, is meer toxisch voor de wormen.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18211954

Studies voor het bepalen van de samenstelling van de mutant SOD1-geïnduceerde aggregaten en hoe deze componenten kan worden neurotoxische bleek dat zeer weinig andere componenten associëren met de aggregaten. Hoewel sommige aggregaten van het ruggenmerg monsters bevatte sporen van de zeer overvloedige eiwitten, zoals vimentin en neurofilament-3, geen eiwitten werden consequent gevonden om samen te zuiveren met mutant SOD1 in stoichiometrische hoeveelheden.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18192269

Therapeutische studies in het model van ALS

Modulatie van Nox2 in transgene muismodellen uiting mutant SOD1

Onderzoekers aan de Universiteit van Iowa Carver College of Medicine, Iowa, geleid door John Engelhardt, tonen aan dat de behandeling van transgene muizen uiting mutant SOD1 met een Nox 2-remmer apocynin aanzienlijk hun gemiddelde levensduur verhoogt. Vorige studies door deze onderzoekers toonden eveneens de toegenomen overleving van transgene muizen mutant SOD1 uiting in het ontbreken van Nox 2 aan. Nox 2 is een transmembraan-eiwit dat vervoer elektronen in biologische membranen te verminderen zuurstof leidt tot verhoging van reactieve zuurstofdeeltjes. Mutant maar niet wildtype SOD1 bindt een Nox activator, Rac1 en deze binding resulteert in verhoogde activering van Nox 2 en verhoogde productie van reactieve zuurstofdeeltjes. Dit redox sensor mechanisme kunnen verklaren de gain-of-function gezien bij bepaalde SOD1 mutaties geassocieerd met ALS en definieert nieuwe therapeutische doelen.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18219391

Modulerende de astrocytic glutamaat transporter in een muismodel van ALS

Onderzoekers van de Universiteit van Californië, Irvine, Californië geleid door John Weiss, Ph.D. Verkennen mechanismen van glutamaat transporter schade in een muismodel uiting mutant SOD1. Motor neuronen bezitten een groot aantal van calcium doorlaatbare AMPA kanalen die geactiveerd worden wanneer trigger mitochondriale calcium overload en generatie van reactieve zuurstofdeeltjes. De onderzoekers wijzen erop dat de inwerkingstelling van deze kanalen kan leiden tot verlies van glutamaat transporters in omringende astrocytes.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17719032

Exogene levering van heat shock protein 70 verhoogt levensverwachting van een muis-model van ALS.

Onderzoekers aan het ministerie van Neurobiologie en Anatomie, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina onder leiding van Carol Milligan hebben aangetoond dat perifere injectie van recombinant humaan heat shock protein 70 in postnatale dag 50 tot endstage te G93A mutant SOD1 (G93A SOD1 ) Muizen verhoogde levensduur en symptoom onset vertraagd. Vorige studies constitutief uiting HSP70 in mutant SOD1-transgene muizen was geen verandering in de overleving en suggereerde dat meer dan een heat shock factor kan nodig zijn om de voordelen aan te tonen.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18045911

De mogelijke rol van nogo receptor in ALS

Onderzoekers aan het Institut National de la Sante et de la Recherche Médicale, Straatsburg, Frankrijk tonen een mogelijk verband tussen de nogo receptor en ALS. Nogo-66 receptor is aangetoond dat het een rol spelen in het beperken van axon regeneratie in het centrale zenuwstelsel. In de huidige studie twee peptiden afgeleid van de Nogo-66 sequentie dat moduleren receptor-gemedieerde remming van de uitgroei van neurieten, voorkomen nerve growth factor-gestimuleerd p75NTR-afhankelijke dood van gekweekte embryonale motor neuronen. Zij verleent ook bescherming op het ruggenmerg motor neuronen na neonatale sciatic nerve axotomy. Deze bevindingen tonen een als-nog-onbekende functie van de nogo receptor in het handhaven van de neuronale overleving die relevant kunnen zijn voor de motor neuron ontwikkeling en degeneratie.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18182498

Standaardisatie van muismodel studies voor de identificatie van nieuwe therapieën voor ALS

Er is steeds meer erkenning van het feit dat het testen van de verbindingen van de potentiële voor ALS in muismodellen uiting mutant SOD1 moeten worden gestandaardiseerd. De muismodel heeft talrijke mogelijkheden karakteriseren aspecten opengesteld van de ziekte bij de mens, maar er is groeiende erkenning van de beperking van deze systemen model als voorspellers van klinisch succes. In een overzicht van alle studies uitgevoerd met de muis op de Therapy Development Institute, onderzoekers schetsen gesuggereerd normalisatie voor het testen van stoffen in het muismodel. Onlangs een internationale groep van onderzoekers een bijeenkomst te stellen gemeenschappelijke normen en gerapporteerd op soortgelijke richtlijnen die in de huidige publicatie. Beide publicaties markeert een van de belangrijkste beperkingen van het model dat in mutant SOD1 in de G93A muis wordt uitgedrukt in niveaus twintig keer hoger dan de endogene eiwit. Dit benadrukt de noodzaak van de gemeenschap te overwegen gebruik te maken van andere mutant SOD1 muismodellen uitdrukken dat de mutatie op lagere niveaus en andere model systemen die afkomstig lijken van relevante aspecten van de ziekte.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18273714

Nieuwe potentiële therapeutische benaderingen voor ALS

Lithium vertragingen progressie van Amyotrofische Laterale Sclerose.

Francesco Fornai aan de universiteit van Pisa (Italië) met collega's aan de Universiteit van Novara (Italië) en het Santa Lucia Stichting in Rome, blijkt dat lithium was neuroprotectieve en verhoogde overleving in een muismodel van ALS. Zij voerde een 15-maand proef op 44 mensen met ALS en meldde dat de progressieve neurondegeneratieve ziekte werd aanzienlijk vertraagd bij patiënten die een dagelijkse dosis van lithium samen met riluzole. Er zijn tal van studies die de mechanismen beschrijven dacht betrokken te worden bij het neuroprotectieve eigendom van lithium met inbegrip van haar rol in autophagy, apoptose en remming van GSK3beta, een proteïne kinase dat phosphorylates tau. Het precieze mechanisme betrokken bij ALS en het mogelijke voordeel is onbekend uit de huidige studie en de follow-up inspanningen worden gepland.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18250315

Upregulation van GSK3beta meningsuiting in frontale en temporele cortex in ALS met cognitieve stoornissen.

Onderzoekers op Robarts Research Institute, The University of Western Ontario, London, Ontario, Canada geleid door Michael Strong beschrijven verhoogde activering van GSK3beta geassocieerd met depositie van gefosforyleerd tau bij ALS patiënten met cognitieve stoornissen. GSK3 bèta is een proteïne kinase dat bemiddelt tau fosforylering. Deze studie suggereert de potentiële rol voor GSK3beta als een therapeutisch doel in ALS.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18221734

Dyslipidemie is een beschermende factor in Amyotrofische Laterale Sclerose

Onderzoekers van de universiteit Pierre et Marie Curie Parijs, Frankrijk geleid door Vincent Meininger MD bepaald de status van lipiden in een populatie van patiënten met ALS en onderzocht of vetgehalte een invloed kunnen hebben op de progressie van de ziekte en overleving. De frequentie van hyperlipidemie, zoals geopenbaard door verhoogde plasmaspiegels van totaal cholesterol of LDL, was tweeledig hoger bij patiënten met ALS dan in de controle onderwerpen en de onderzoekers geconcludeerd dat hyperlipidemie is een belangrijke voorspellende factor voor de overleving van patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18199832

Een vroege fase van het proces R (+) pramipexol in ALS

Onderzoekers aan de Universiteit van Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia geleid door James Bennett brengen verslag uit over de resultaten van de eerste fase II dosering experiment van R (+) pramipexol, een compound met potentiële neuroprotectieve eigenschappen voor ALS. Onderzoekers aangetoond dat de doses geselecteerd werden goed verdragen. Verdere studies zijn aan de gang te karakteriseren de farmacokinetiek van de verbinding en de juiste doses die nodig zijn voor neuroprotection.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18270879

Vertaling: ALS Liga