Verhalen over eiwit-klontering in ALS zijn minder complex dan verwacht

24-04-2008

Dat zou een goede zaak zijn voor mogelijke therapieën, zeggen onderzoekers.

Meer dan een decennium geleden, toen wetenschappers een mutant gen voor één

type van erfelijke ALS ontdekten en merkten dat zijn resulterend (voortvloeiend) eiwit, met name, het zogeheten, superoxide dismutase (SOD1)

eveneens gebrekkig was, zagen ze hun eerste aanwijzing naar de oorzaak van de

gemene ziekte.

Meer spannend, zelfs, was de mogelijkheid dat deze ontdekking, omwille van overeenkomsten in alle vormen van ALS, uiteindelijk zou leiden tot de therapie.

Vandaag, waar cel en dierlijke modellen van ALS ontworpen met het menselijk mutant SOD1 gen enorm veel geavanceerde kennis hebben, duiden de antwoorden erop hoe gebrekkig SOD1 bijdraagt aan de motor neuronen, aan de ondergang

liggend, net buiten bereik.

Desondanks bracht, deze maand maart, een Amerikaans onderzoeksteam waaronder Packard Center biochemicus/neurowetenschapper David Borchelt,

De waarheid van de SOD1-ALS verbinding dichterbij.

In twee studies, gerapporteerd in het Journal of Biochemistry (biochemie),

brachten de wetenschappers de eerste grondige analyse van abnormale

microscopische clumps (klonters) van gemuteerd SOD1 eiwit die zich in de motor neuronen vormen, naar voren. Ook zij verduidelijkten cel mechanismen die ze produceren.

Eiwit aggregaten (bijeenhoping) zijn een kenmerk van de ziekte van Alzheimer, Parkinson en andere neurodegeneratieve ziekten. Hoewel de samenstelling en timing van de neerslag (deposits) varieërt naar gelang van de ziekte ; het feit dat ze giftig is lijkt zeker.

In ALS, verschijnen aggregaten zowel in diermodellen als bij mensen met de aandoening. En eerder dierlijk model-werk in Borchelt’s lab heeft aangetoond dat het verklonterde mutant SOD1 verschijnt met de eerste symptomen van de ziekte.

Tot nu toe echter, heeft niemand nauwgezet de aggregaten geanalyseerd. Kennis hebben van hun samenstelling zou hints kunnen geven naar het proces dat hen gemaakt heeft en uiteindelijk, misschien verklaren waarom ze giftig zijn.

In een studie maakten Borchelt en een wetenschappelijk team aan UCLA, geleid door Julian Whitelegge en Joan Valentine een uittreksel uit de geaggregeerde SOD1 vanuit ruggenmerg van drie verschillende rassen van gemuteerde SOD1 muizen welke allen model waren voor ALS.

Gebruik makend van een verscheidenheid aan biochemische technieken, met inbegrip van massa spectroscopie en verfijnde chromatografie, bleek mutant SOD1 als enig eiwit consequent aanwezig in de clumps.” Dit suggereert dat het aggregeren van nature naar abnormale SOD1 moleculen komt,” zegt Borchelt : “ door zichzelf zouden dan de mutant SOD1 verantwoordelijk kunnen zijn voor de massa’s die we zien in de cellen. “De clumping kan deel uitmaken van cel” pogingen om het eiwit zo compact te maken dat zijn giftige porties verborgen zijn.

We zullen niet weten wat de clumps doen totdat we vinden hoe we de vorming ervan kunnen stoppen.

Te dien einde onderzoeken de wetenschappers wat de oorzaak is van het aggregaten / het bijeenhopen.

Eerder opzoekingswerk gaf aanwijzingen dat oxidatieve stress “een soort van

beschadiging die bepaalde milieugebeurtenissen kunnen teweegbrengen” een rol

zou kunnen spelen bij het “plakkerig maken” van het mutant SOD1.

Maar dit nieuwe onderzoek zegt dat het onwaarschijnlijk is. Dat er iets “innerlijks” in het molecuul aan het werk is.

“Deze studies zullen ons helpen de gebeurtenissen te identificeren die doorslag

gevend zijn bij het voortbrengen van giftige stoffen naar cellen in ALS” zegt

Borchelt, “terwijl zij ook zullen onthullen dat chemische doeleinden meer dan waarschijnlijk zullen reageren op de behandeling”.

Packard wetenschapper Borchelt leidt het McKnight Brain Instituut “Herseninstituut” aan de Universiteit van Florida Gainsville.

Vertaling: Agnes Bonnyns

Bron: ALS Independence

Share