Wetenschappers volgen een evolutionair pad van moleculen die ALS veroorzaken.

Wat voor Dr. Hugo Bellen en zijn collega’s aan het Baylor College of Medicine in Houston een wetenschappelijke zoektocht werd, begon met het proberen definiëren van de functie van een proteïne die een rol speelt in het zenuwstelsel.

Dat leidde tot het werken met gelijkaardige proteïnen in de zenuwcellen van wormen, fruitvliegen, en mensen en culmineerde in belangrijke sleutels betreffende wat verkeerd gaat in zenuwen en spieren van mensen met ALS, zei Bellen, een professor moleculaire en humane genetica aan het BCM.

In een verslag in de huidige uitgave van het tijdschrift Cell, tonen zijn team en dat van Dr. Michael Miller van de Universiteit van Alabama te Birmingham hoe een enkelvoudige mutatie in de humane vorm van de VAMP-Geassocieerde Proteïne B (VAPB) bijdraagt tot de zenuw- en spierafbraak in vliegen en vormen, gelijkaardig aan ALS bij de mens.

Het verhaal begint in feite ongeveer 500 jaar geleden toen een Portugese immigrant naar Brazilië een ongenodigde gast meebracht – een mutatie in het gen voor VAPB. Die mutatie leidde tot een zeldzame vorm van vererfde ALS die tot nu toe werd geïdentificeerd in een 200-tal mensen. ALS is een vernietigende aandoening die begint op middelbare leeftijd en zenuwen en spieren aantast, en vernietigend werkt op de individuële mogelijkheid om te bewegen, spreken, slikken en ademen, en uiteindelijk de persoon doodt. Het aantal gevallen wordt geschat op 30.000 mensen in de Verenigde Staten alleen. Zij tast mensen aan van alle rassen wereldwijd.

Werkend met Drosophila, fruitvliegen, vonden Bellen en zijn collega’s dat wanneer het vlieg-VAPB-genequivalent, genoemd VAP33, ontbreekt, de zenuwuiteinden abnormaal zijn suggererend dat in zijn normale vorm de proteïne geassocieerd met VAP33 belangrijk is ter hoogte van de junctie tussen zenuw en spier.

Vervolgens vond Dr. Mayana Zatz, een professor aan de Universiteit van Sao Paolo, verscheidene grote Braziliaanse families met een genmutatie of defect in VAPB die leidde tot ALS. (Er bestaan ook andere mutaties in andere genen die ALS veroorzaken). Op dit punt nam een postdoctorale medewerker in het Bellen laboratorium, Dr. Hiroshi Tsuda, over.

Een van de domeinen van VAPB is gelijkaardig aan een proteïne in C. elegans genoemd het majeure sperma proteïne (MSP). MSP speelt een majeure rol in het klaarmaken van de hermafrodiete worm om zich te reproduceren. In feite werkt het als een hormoon. Tsuda benoemde het deel van de VAP33 proteïne dat geleek op de major sperm protein, het MSP domein, tot zijn eer.

Zij vonden dan dat op één of andere wijze het MSP domein van VAPB uitgescheiden werd en circuleerde in het bloed doorheen het menselijk lichaam.

"Het proteïne wordt gesplitst, uitgescheiden en functioneert als een hormoon,” zei Bellen.

In samenwerking met Miller's ploeg aan UAB vonden zij dat MSP in feite de ephrinereceptoren bindt, hun rol regelend in zenuwcellen en spieren. (Ephrine receptors werken in op celinteracties, mediërend wanneer cellen mekaar aantrekken of afstoten alsook bij clusteringspecifieke receptoren die aanwezig zijn op neuronen en op spiercellen).

Het werk van de wetenschappers indiceert dat de gemuteerde vorm van de humane VAPB proteïne accumuleert in het celcytoplasma. Terwijl meer en meer abnormale proteïnen accumuleren, raken zowel normale als abnormale proteïnen (mutante VAPB) gevangen in het celcytoplasma. Dit behoedt het voor het uitscheiden van het MSP domein, wat betekent dat het lichaam niet langer zijn hormonale actie vertoont. De accumulatie verhindert ook de eigen proteïne opplooing, wat toxisch kan zijn voor neuronen.

Bellen en zijn collega’s vonden dat de mutante vorm van het proteïne twee effecten heeft. Eén, het veroorzaakt de reactie op de ontvouwen proteïne, wat uiteindelijk schadelijk is voor de neuronen en spierfuntie kan beïnvloeden. En tweedens, het leidt tot verminderde secretie van MSP en een verlies van de signalementen gemedieerd door epinefrinereceptoren. Zij geloven dat deze twee problemen samenwerken om zo een van de sleutels te vormen tot ALS.

Anderen die deelnamen aan dit werk zijn onder andere Chao Tong, Yong Qi Lin, Kriti Mohan, Claire Haueter, Anthony Zoghbi, Yadollah Harati en Justin Kwan, allen van BCM, en Sung Min Han en Youfeng Yang, van de Universiteit van Alabama te Birmingham.

Fondsen voor dit werk kwamen van the Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Center at BCM, de American Cancer Society, het Howard Hughes Medical Institute en van George en Ronya Kozmetsky.

Vertaling: Hendrik Clara

Bron: ALS Independence