Lekkende bloedvaten vergroten schade door ALS, kunnen nieuwe herstelsite bieden

06-10-2008

In de lente, rapporteerden onderzoekers over een onvermoede bron van vroege schade in ALS – het verwikkelt bloedvaten – die blijkbaar toeslaan voor de ziektesymptomen beginnen. Zijn vroegte en relatieve gemakkelijke toegang – voor het geval er op een bepaald moment een therapie zou komen - zullen zeker meer onderzoek opwekken, zeggen de onderzoekers.

Packard onderzoekers Don Cleveland en zijn collega’s omschrijven nieuwe studies in ALS dierlijke modellen, die schade vertonen aan bepaalde bloedvaten die belangrijk zijn voor de ruggenmerggezondheid. Het werk wijst ook op specifieke bloedvatenproteïnes die beschadigd zijn.

Een rapport van hun werk verscheen in de april editie van Nature Neuroscience.

Specifiek, noteerden Cleveland en zijn team schade aan de bloedruggenmerg barrière (BSCB) die het ruggenmerg scheidt van de rest van het lichaam. Het is een verdeler die gedeeltelijk bestaat uit dicht elkaar rakende bloedvaten en die het ruggenmerg beschermt van toxines en ongewenste immuuncellen.

Dit werk bundelt studies die het laboratorium van Cleveland heeft uitgevoerd in de loop van de voorbije 6 jaar, en die methodologisch keken naar alle cellen en andere zenuwsysteemstructuren, in een poging om te vinden welk onderdeeltje, als er al één is, welke rol speelt in ALS.

Eerder onderzoek, bijvoorbeeld, toonde 2 types van cellen, astrocytes en microglia, die de ziekte helpen vorderen.

In dit project bestudeerde het team de BSCBs en het ruggenmerg van 2 verschillende types van ALS model muizen, dat elk een versie dragen van het mutante menselijke gen – SOD1 genoemd – die een veel voorkomende erfelijke vorm van de ziekte bij mensen veroorzaakt. Ze hebben de muizen vergelijken met gezonde proefobjecten van wie de SOD1 genen normaal waren.

In het ALS muis model, op een vroege leeftijd, was het BSCB beschadigd genoeg om de antilichamen het ruggenmerg te laten binnenkomen. Hoe meer de ziekte vordert, hoe meer de antilichamen erdoor geraakten.

De aanwezigheid van hemosiderin, een bloed breakdown product, zowel binnen als buiten de motor neuronen van het ruggenmerg, alarmeerde de onderzoekers ook tot honderd kleine lekjes in de bloedvaten van het BSCB.

De vroege aftakeling van het BSCB, zo zeggen de onderzoekers, doet zich voor vóór de ontsteking, die typisch de motor neuronen raakt in dierlijke modellen en later bij patiënten met ALS. Dit suggereert dat het de aanwezigheid van de mutante SOD1 proteïne is, eerder dan de ontsteking, die de beschermende barrière zou kunnen beschadigen.

Ze toonden aan dat dit het geval is door het onderzoeken van de haarvaten die ‘baby’ vormen zijn van de BSCB. In modelmuizen met het mutante SOD1 gen, waren drie sleutel proteïnen die ageren als moleculaire nietjes die de bloedvatcellen nauw samen houden, krap van voorraad.

“Dit vertelt ons dat de mutante SOD1 het BSCB ietwat verstoort door de proteïnen die het samenhouden, minder beschikbaar te maken,” legt Cleveland uit.

De totale lengte van de haarvaten in het lumbaire ruggenmerg was ook verminderd. En de onderzoekers vonden vloeistof die verzameld was tussen de vaatwand en de nabij gelegen motor neuronen. Hoewel dit alles zeker schadelijk zou lijken, ging het team nog een stap verder om dit aan te tonen.

Directe meting met een radioactieve isotoop toonde aan dat de bloedstroom zoveel als 45% was afgesloten door het cervicale en lumbaire ruggenmerg tegen de tijd dat de modelmuizen 2 maanden oud waren. De stroom was het meest verminderd in de regio’s die de motor neuronen aantasten.

Wat nu precies de motor neuronen zou kunnen schaden is onduidelijk, hoewel verminderde zuurstof en de aanwezigheid van giftige moleculen en de afbraak van bloedcellen zeker verdachten zijn.

“Onze studie toont aan dat schade aan de bloedvaten één van de vroegste bronnen is van schade in de toxische cascade die mutante SOD1 veroorzaakt,” zegt Cleveland. “De afbraak – bloedingen – in de BSCB bloedvaten laten giftige producten door terwijl ze hun normale bloedstroom afsluiten. Dit is in meerdere gevallen, in erfelijke ALS, waar motor neuronen van binnenuit worden geschaad. We bekijken mogelijke medicatie of gentherapie aanpakken, hoewel, dat dat de BSCB intact houdt. Dat zou mogelijk de ziektestart of zijn vooruitgang kunnen vertragen.”

Cleveland is van de University of California, San Diego, alsook zijn co-onderzoeker, Severine Boillee. Hun collega’s, waaronder senior auteur Berislav Zlokovic, zijn van de University of Rochester.

Vertaling: Joke Mulleners

Bron: ALS Independence 

Share