Verandering in één enkel gen veroorzaakt degeneratieve hersenziekte bij muizen

03-12-2008

Volgens een nieuw rapport van wetenschappers van het Howard Hughes Medical Institute vertonen muizen van welke de hersenen een halve dosis van het critisch-regulerend gen ontvingen, een gedragsverandering en een zenuw verwarring die gelijkaardig is aan mensen die lijden aan de ziekte van Alzheimer of dementie.

De studie, onder leiding van de internationale wetenschappelijke student aan het HHMI, Freda Miller, toont aan dat het veranderen van slechts één enkle copie van het p73 gen, het evenwicht tussen cellulair leven en hersendood in de war brengt.

“De grootste schok was dat de helft van slechts één gen zo een grote impact had” legt Miller uit, tewerkgesteld in het ziekenhuis “Hospital for Sick Children” in Toronto. Het vinden van één enkel eiwit met zulk een grote impact op anatomie en gedrag is een belangrijke stap in de richting van het verstaan en het behandelen van neurodegeneratieve ziektes.

Miller en David Kaplan van de universiteit van Toronto leiden het onderzoeksteam, welke hun resultaten rapporteren in de uitgave van 11 September 2008 van het Tijdschrift Neuron.

Tijdens de ontwikkeling van de hersenen worden neurale cellen en verbindingen die niet langer nodig zijn weg gewerkt. Een verschillend aantal moleculen bepalen wanneer beschadigde zenuwcellen die niet langer nuttig zijn, vernietigd moeten worden. Andere molecules, zoals het p73 eiwit, die een anti dodende rol spelen in de hersenen, zorgen voor een evenwicht met de cel dodende moleculen, rapporteert het Miller team in een wetenschappelijk blad “Science” in 2000. “Er zijn een aantal controlepunten die ervoor zorgen dat cellen zichzelf niet gaan afschrijven” zegt ze.

Recentere onderzoeken toonden aan dat sommige patienten met de ziekte van Alzheimer een copie van het p73 gen van nature uit beperken en vermoedelijk als resultaat een lager niveau van het p73 eiwitten hebben. Deze resultaten willen niet noodzakelijk zeggen dat lagere niveau’s van het p73 bijdragen tot Alzheimer. Ze suggeren wel duidelijk dat het eiwit gezonde individuen zou beschermen.

Miller’s team, op zoek naar een duidelijker antwoord, bestudeerde genetisch gemanipuleerde muizen die geboren zijn met slechts één copie van het p73 gen. De muizen met een tekort van een p73 copie gedroegen zich duidelijk anders dan normale muizen. Het vershil in gedrag werd ook groter naarmate ze ouder werden. Het team van Miller toonde aan dat muizen met een verlaagd p73 meer tijd nodig hadden om hun weg te vinden uit een water doolhof dan normale muizen. Ze vertoonden ook een ongewoon gedrag waarbij ze hun poten samen slaan wanneer ze omhoog gehouden werden bij hun staart. “In plaats van hun poten wijd te spreiden, sloten ze ze tegen hun lichaam aan” zei Miller. Mijn postdoc kwam en zei, “Freda, deze muizen gedragen zich echt vreemd.”

Het team van Miller zocht dan naar anatomische bewijzen voor een aantasting van de hersenen door een verminderd p73. Door middel van magnetische resonantie konden de wetenschappers vaststellen dat de motorische hersenschors en verschillende andere regio’s van de hersenen 5 a 16 procent minder volume hadden dan dezelfde regio’s bij gezonde muizen.

Later, wanneer ze de hersenen disseceerden, vonden ze opeenstapelingen van verwirringen gelijkaardig aan die van de ziekte van Alzheimer, zowel binnen als buiten de cellen en een overheersende aanwezigheid van het zenuwstelseleiwit “tau” dat op een foute wijze gebonden zat aan fosfaat molecules. “Een opeenstapeling van een overvloedige vorm tau en verwirringen is slecht voor je hersenen,” zegt Miller.

Het is nog steeds onduidelijk hoe deze opeenstapelingen de hersenen kunnen beschadigen, toch komen ze voor bij patienten met neurodegeneratieve ziektes. P73 kan indirect de vorm van verwirringen in zijn rol van anti-dodende cel monitor reguleren.

Miller’s volgende stap is nagaan of de verminderingen in p73 eenzelfde invloed heeft bij mensen. Het team zal in een grotere bevolkingsgroep zoeken naar veranderingen in het aantal copien van de p73 sequentie en kijken of een verminderde hoeveelheid p73 meer voorkomt bij mensen met neurodegeneratieve aandoeningen dan bij gezonde mensen, zegt Miller.

“Het goede nieuws is dat dit niet een situatie is waar mensen het gen volledig missen”, zegt Miller. Mensen met variaties van p73 genen bezitten ook de capaciteit om p73 te produceren. Een capaciteit die beïnvloedt en verbetert kan worden door medicatie. Zo weten we dat groei factoren het niveau van de normale pro-life versie van p73 kan verhogen.

“De mengeling van moleculen die nodig zijn voor het behouden van onze zenuwcellen gedurende een heel mensenleven is zo complex dat het een mirakel is dat naarmate we ouder worden nog gewoon kunnen denken”, zegt ze als grap. “Mensen die een p73 copie missen zullen niet noodzakelijk lijden aan aftakeling van de hersenen”, zegt Miller, “maar we denken wel dat het een mogelijke factor is voor neurodegeneratie of -letsel.”

 

Vertaling: Isabel Van Rie

Bron: ALS Independence

Share