Nieuwe studie draagt intrigerend steentje bij aan de ALS/Mitochondrien puzzel

Bij ALS, zijn mitochondriën moeite. En terwijl niemand precies weet waarom, toont nieuw onderzoek hoe schijnbaar kleine storingen in hun normale interacties met de rest van de cel, grote gevolgen zouden kunnen hebben.

"Is dit de sleutel naar het begrijpen van het ALS proces?” vraagt Packard begiftigde Giovanni Manfredi. “We weten het niet.” Maar gezien de belangrijkheid van mitochondriën – de organellen die de belangrijkste energiebron zijn voor het lichaam – volgt zijn onderzoek een beloftevolle weg in het leren over de ziekte en doelen te vinden voor haar therapie.

Het schijnt ook een licht op hoe de mitochondriën interageren met andere celsystemen – een complex en weinig bestudeerd geven-en-nemen dat betrokken is in een aantal ziektes.

Een rapport over het werk verschijnt in het online “Journal of Biological Chemistry” van deze maand. Manfredi is een neurowetenschapper aan het Weill Medical College van Cornell University.

Gedurende verschillende jaren, wisten Manfredi en anderen dat de ALS symptomen beginnen in zowel modelmuizen als mensen op hetzelfde moment dat mitochondriën misvormd geraken en uit elkaar beginnen vallen. Zowel de dierlijke modellen als mensen met het meest voorkomende familiale type van ALS dragen een gemuteerde vorm van het SOD1 (superoxide dismutase) gen dat hun ziekte veroorzaakt.

Dan heeft Manfredi’s team logische geprobeerd de SOD1-zieke mitochondriën connectie samen te pakken. Het maakt deel uit van een grote inspanning door ALS onderzoekers om in het algemeen te bekijken, hoe SOD1 de ziekte kan veroorzaken.

Normale SOD1, een molecule die in het cytoplasma van de cel wordt aangemaakt, kan door de buitenste en de binnenste membranen sluipen die mitochondriën karakteriseren. Eens binnen, voert het nuttig werk uit, door het opkuisen van giftig geladen molecules – vrije radicalen – die zich opstapelen. Andere proteïnen worden ook “geïmporteerd” in mitochondriën, en komen binnen om verschillende taken te doen.

Niet elke molecule kan daarentegen binnenkomen – enkel die proteïnen die zo gevormd zijn dat ze compatibel zijn met mitochondriale systemen die hun binnentrekken als bot op een vissersdek.

In dit recente onderzoek, heeft Manfredi gefocust op een enzym proteïne die KARS genoemd wordt, een normaal gegeven op eenvoudige wijze. In mitochondriën, speelt KARS een stille maar nodige rol in de creatie van specifieke molecules op maat van hun gebruik.

Wat Manfredi ontdekte was dat mutante SOD1, maar geen gezonde (wild type) SOD1 fysisch interageert met KARS, wat een abnormale structurele verandering veroorzaakt die de KARS verhindert of verstoort om geïmporteerd te worden in mitochondriën. “Dit gebeurt allemaal op het mitochondriale oppervlak,” legt Manfredi uit. “KARS is in essentie ontvoerd door mutante SOD1, wat resulteert in zijn misfolding.”

Dit voorkomt niet alleen dat KARS zijn nuttige rol uitvoert, maar ook, speculeert Manfredi, dat klonters van misfolded KARS en mutante SOD1 zo hard kunnen samenklitten aan het oppervlak van mitochondriën dat andere nodige proteïnen tegengehouden worden van hun transport naar binnen.

Verder nog, zegt Manfredi, worden kromgetrokken KARS waarschijnlijk herkend als “slecht” door de huishoudmachinerie van de cel, wat ook een last op dat systeem veroorzaakt. En neuronen, zegt hij, zijn veel gevoeliger aan deze veranderingen dan andere cellen. In de muismodellen bijvoorbeeld, zien weefsels van niet-zenuwsystemen er onbeschadigd uit.

"Dus we zien dat een mitochondrieel probleem aanhoudende moeilijkheden kan veroorzaken elders in de cel,” zegt Manfredi. “Ons werk draagt bij aan de suggestie dat er een systeem is van proteïne import in mitochondriën wiens slechte werking niet betrokken zou kunnen zijn in ziektes zoals ALS*. De idee is intrigerend.”

* Studies elders toonden aan dat afwijkingen in andere mitochondriën-binnenkomende proteïnen (gelijkaardig aan KARS) verantwoordelijk zijn voor de neurondegeneratieve ziekte van Charcot-Marie-Tooth, een erfelijke ziekte die het gevoel en de beweging in vooral de lagere ledematen aantast.

Vertaling: Joke Mulleners

Bron: ALS Independence