Onderzoekssamenvatting Februari 2007

SOD1 genveranderingen en ALS

Franse onderzoekers toonden een vroege verandering aan in de elektrische antwoorden van motorneuronen in weefsel van muizen met een mutatie in koperzink superoxide dismutase (SOD1), het gen voor de proteïne dat verandert in sommige erfelijke vormen van ALS. Jacques Durand en collega's aan de universiteit van Aix-Marseille publiceerden in het 'European Journal of Neuroscience' dat de motorneuronen in preparaten van ruggenmergweefsel van de transgene dieren reeds verschillen in de tweede week na geboorte hadden, wanneer de jonge muizen zwaarder beginnen te worden en beginnen te stappen in plaats van te kruipen. De onderzoekers schrijven dat de elektrische veranderingen enige wijziging suggereren in het schakelschema van de motorneuronen en dat deze reeds plaatsvindt wanneer het zenuwstelsel zijn organisatie beëindigt, lang voor de daadwerkelijke symptomen verschijnen.

Cocktail verbetert giftigheid van mutant weefsel in laboratorium schotels

Douglas Kerr, M.D., PH D., en collega's in Johns Hopkins publiceerden in de 'Annals of Neurology' dat het omkeren van de giftige actie van ruggenmergweefsel van muizen met een SOD1 mutatie een combinatie van molecules vereist, en dat een dergelijke combinatie de moeite waard zou kunnen zijn om uit te proberen in klinische proeven. De combinatie bestond uit een aaseter van reagerende zuurstof, de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), en neutraliserende ontstekingsbemiddelaars, interleukins genoemd. Deze behandeling liet meegecultiveerde motorneuronen toe om te overleven en te groeien. Gecombineerde benaderingen van ALS behandelingen zijn het onderwerp van bestaande en toekomstige proeven die door het 'TREAT ALS' initiatief van de 'ALS Association' worden gefinancierd.

Anti oxidanten van vitaminen helpen niet bij ALS

De 'Cochrane Reviews' behandelden antioxidant therapie in ALS. Ze bespraken daarbij het gebrek aan afdoend bewijsmateriaal dat de behandelingsstrategie werkt. Tot dusver zijn de studies over antioxidanten, die vitaminen C en E bevatten, onvoldoende goed ontworpen om doeltreffendheid te bepalen. Maar de lage kosten en de hoge veiligheid maken het waarschijnlijk dat de artsen deze behandelingen bij ALS patiënten zullen blijven gebruiken.

Meest belovende ALS kandidaten door muis meta Analyse

Michael Benatar, D.Phil., MBChB, bij de Emory universiteit, publiceerde in 'Neurobiology of Disease' een meta analyse van behandelingsproeven bij de SOD1 muis. Er wordt aangetoond dat anti ontstekingsbenaderingen en antioxidanten het meest belovend zouden zijn om te proberen in klinische proeven. Deze omvatten Cox-2 onderdrukkers, minocycline en creatine, evenals de antioxidant AEOL-10150. Een combinatieproef, die door het 'TREAT ALS' initiatief van de 'ALS Association' wordt gefinancierd, test drie van de vier in combinaties. Benatar en collega's ijveren voor een preventieve proef bij mensen met de SOD1 mutatie, die sommige erfelijke vormen van ALS veroorzaakt, en zijn analyse is een stap naar het selecteren van een aangewezen testtherapie. Hij wijst erop dat onderzoekers geen negatieve resultaten hebben gemeld, wat conclusies tempert over welke medicaties in klinische proeven op te nemen. Hij benadrukt ook dat de dierlijke studies de ‘dubbelblind procedure’ en willekeurige toewijzing voor behandeling of placebo vereisen, en dat de statistische betekenis enkel zinvol is in de context van klinische betekenis. Benatar zal de bevindingen op de vergadering van Mei van de 'American Academy of Neurology' in Boston voorstellen.

Giftige molecule gevonden bij ALS patiënten en SOD1 muizen

Japanse onderzoekers vonden een giftige molecule in het ruggenmerg van zowel ALS patiënten als muizen met de mutatie, die betrekking heeft op sommige erfelijke vormen van de ziekte. Crotonaldehyde is een product van oxidatief vet metabolisme en wordt verbonden met proteïne in muizen en in mensen die aan ALS stierven en de SOD1 mutatie hadden, zoals door de onderzoekers, onder leiding van Makio Kobayashi, M.D., werd gerapporteerd bij de Medische Universiteit voor vrouwen in Tokyo en gepubliceerd in 'Neuropathologie'. Het giftige product wordt gevonden in zowel motorneuronen als in hun omringende gliale cellen.

Proteïne in ALS aggregaten verschijnt ook in muismodellen

Onderzoekers bij de Universiteit van Kentucky, Lexington, documenteerden dat in het SOD1 muismodel dezelfde proteïne in aggregaten werd ontdekt als bij ALS patiënten. Dat werd vorig jaar door Japanse onderzoekers gemeld. De proteïne, genaamd P62, schijnt de ubiquitine etikettering van proteïnen te weerspiegelen die abnormaal binnen zenuwcellen bij de ziekte samenklonteren. Ubiquitin is de manier waarop de cellen afval aanwijzen dat moet worden verwijderd. VS onderzoekers, onder leiding van Haining Zhu, PH D., toonden aan in het 'Journal of Biological Chemistry' dat, wanneer p62 wordt mee uitgedrukt met een SOD1 mutant laboratorium gekweekte cel, het de abnormale stortingen verbetert, maar dit doodde nog niet de cellen. Zie 'Onderzoekssamenvatting September 2006’ voor de vroegere studie.

De voorloper van trofische factor laat astrocytes toe om motorneuronen te doden

Astrocyten, de glia cellen die zenuwcellen omringen, maken en geven een voorloper aan de helpermolecule vrij, de zenuwgroeifactor (NGF – Nerve Growth Factor), en blijkbaar kan deze vorm van NGF motorneuronen doden. Zoals gepubliceerd door onderzoekers bij de Universiteit van New York, omvat pro-NGF een sectie die door een aangewezen antilichaam kan worden geneutraliseerd om zich tegen het giftige effect te verzetten. Geleid door Mozes Chao, PH D., stellen de onderzoekers in hun rapport in 'Molecular and Cellular Neurosciences' dat pro-NGF als therapeutisch doel in de motorneuronziekte zou kunnen dienen.

Normale menselijke SOD1 in overdaad schaden muizen

De Zweedse onderzoeker P. Andreas Jonsson, M.D., PH D., in samenwerking met Stefan Marklund, M.D., en collega's bij het Universitaire Ziekenhuis Umeå, rapporteerde in het 'Journal of Neuropathology and Experimental Neurology' dat transgene muizen, die het menselijke SOD1 proteïne overmatig aanmaken, gelijkenissen hebben met muizen die het D90A mutant van de SOD1 proteïne vertonen, de meest voorkomende SOD1 mutatie gelinkt met erfelijke ALS. Beide muizen maakten meer dan de gebruikelijke hoeveelheid SOD1 aan en tonen neuronaal celverlies in het ruggenmerg, hoewel de muizen, die normale menselijke SOD1 proteïne in verhoogde mate vertoonden, minder neuronen verloren later in het leven, dan muizen die het mutantproteïne aanmaken. De muizen met slechts één gencodering voor de D90A mutant SOD1 toonden zelfs nog mildere wijzigingen. De onderzoekers suggereren dat normale menselijke SOD1 ziekte zou kunnen veroorzaken, indien overmaats geproduceerd in muizen, aangezien het aggregaten produceert. Zij speculeren over de vraag of in mensen, de normale en overvloedige SOD1 proteïne allebei aan het veroorzaken van ALS zouden kunnen meespelen, vooral wanneer andere factoren aanwezig zijn die het risico van de ziekte verhogen.

Mutaties verhinderen het juiste omsluiten van SOD1 Molecule

Ron Kopito, PH D., en zijn collega's bij de Standford Universiteit publiceerden in 'The EMBO Journal ' dat diverse veranderingen aan de SOD1 molecule, die één of andere erfelijke vormen van ALS veroorzaken, het juiste vouwen van deze proteïne verhinderen. Een juiste omsluiting vindt blijkbaar plaats zonder de noodzaak aan de leidende molecules, genaamd 'chaperonnes', en vereist een strakke verbinding van het zink, maar niet van de kopermolecule in de proteïne. Hun model van de manier waarop de proteïne zich opvouwt nadat ze vervaardigd is, ontwikkeld door de studie van elf verschillende ALS verwante mutaties, voorspelt een verhoogde hoeveelheid tussenliggers, die aanleg hebben om een giftige vorm te veroorzaken en deze abnormaal op te stapelen binnenin cellen.

Nieuwe SOD1 mutatie gevonden

Hiroshi Mitsumoto, M.D., en collega's bij de Universiteit van Colombia meldden een nieuwe mutatie in SOD1, die de enzymenactiviteit niet verandert. De mutatie werd gevonden in een vrouwelijke ALS patiënt zonder familiegeschiedenis van de ziekte, volgens publicatie in 'Journal of Neurological Sciences'.

Als en Primaire Laterale sclerose (PLS)

Michael Strong, M.D., en collega's bij het London Health Sciences Centre, Ontario, Canada, publiceerden criteria om ALS en PLS te onderscheiden in 'Archives of Neurology' . De twee voorwaarden kunnen worden verward als bij de hogere motorneuron de symptomen eerst verschijnen, toch is de prognose beter voor de primaire laterale sclerose. Zij besluiten dat een patiënt die spasticiteit vertoont, maar geen verlies binnen drie jaar, waarschijnlijk geen ALS heeft.

Spierbiopsie voorgesteld om te helpen bij de diagnose van ALS

Onderzoekers bij de Washington Universiteit van St.Louis, onder leiding van Alan Pestronk, M.D., rapporteerden in 'Muscle & Nerve' dat de atrofische spiervezels van gemengde vezeltypes duidelijk zijn in biopsie van mensen met ALS, maar niet bij andere oorzaken van ontzenuwing. Dit verschil werd bevestigd voor 11 patiënten, waarvan 10 ALS als definitieve diagnose hadden.

Menselijke neurale stamcellen maken verbindingen in de hersenen van ratten

Vassilis Koliatsos, M.D., en medewerkers bij de Universiteit van Johns Hopkins in Baltimore, Md., rapporteerden in 'Public Library of Science, Medicine' dat neurale stamcellen van menselijk foetaal ruggenmerg neuronen kunnen worden en uitgebreide verbindingen kunnen vormen wanneer ze geplaatst worden in volwassen ratten. Deze ratten missen immuunsysteemcomponenten, die vreemd weefsel zouden afstoten. Maar het transplanteren werkte ook gelijkaardig bij normale volwassen ratten, die een geneesmiddel kregen om het immuunsysteem te onderdrukken. De plaats van de stamcellen scheen te bepalen of ze neuron of glia dood overnamen. Het functionele herstel werd niet onderzocht.

Het verouderen, aftakelen van neuronen beïnvloedt proteïnen die cellen beschermen

De zogenaamde hitteschok proteïnen (Hsp) die cellen beschermen, schijnen te reageren op diverse neurodegeneratieve ziekten zoals die in muizen worden gemodelleerd en veranderen ook bij het verouderen van muizen. Dit rapporteren onderzoekers bij de John Hopkins Universiteit onder leiding van Michael K. Lee, Ph.D. Zowel Hsp25 als alpha B-Crystallin vermeerderden in de beschermende glia cellen, genaamd astrocytes, in aangetaste zenuwweefsels in muizen, die ALS vertonen door de mutatie aan SOD1, en bij muizen met mutaties gelinkt met de ziekte van Parkinson, die ook abnormale eiwitstortingen vormen. Het niveau van alphaB-crystallin steeg in het ruggenmerg naarmate de normale muizen verouderden. De bevindingen gerapporteerd in 'Neurobiology of Aging ' doen vermoeden dat hitteschok proteïnen beschermers zijn van astrocytes bij ALS.

Bron: www.alsa.org

Vertaling: Doris Willaert