Onderzoekssamenvatting Mei 2007

Nieuwe antilichamen voor ALS

In Nature Medicine, Janice Robertson, Ph.D., Universiteit van Toronto, en collega's beschrijven een antilichaam dat duidelijk een onjuist gevormde molecule herkend gelinkt aan ALS. Het antilichaam herkend een zieke schakel in de vorm van het enzyme, koper-zink superoxide dismutatie (SOD1). Genoemd SOD1-bloodgesteld-dimeer-grensvlak antilichaam (SEDI-antibody, SOD1-exposed-dimer-interface antibody), het antilichaam kan als signaal dienen wanneer het SOD1 eiwit of proteïne niet in zijn normale samenstelling voorkomt. Dit kwam voor bij drie verschillende types van gemuteerde muizen en bij een ALS patiënt met een SOD1 mutatie. Het antilichaam heeft ook het potentieel of de mogelijkheid tot immunisatie bij ALS veroorzaakt door mutaties in SOD1. Het kan onderzoeken of het enzyme al dan niet juist is samengesteld in sporadische gevallen van ALS. Het SEDI antilichaam kan ook zijn nut bewijzen in het ondekken van medicatie voor ALS. Onderzoekers kunnen contact opnemen met Avi Chakrabartty of Robertson voor het antilichaam.

TDP-43: Sommige studies laten de aanwezigheid van SOD1 mutanten zien.

Robertson en haar collega's hebben ook in Neuroscience Letters (Volume 420,Issue 2, June 13th pp128-132) gepubliceerd dat SOD1 gemuteerde muizen een gebrek hebben aan TDP-43 afwijkingen. TDP-43 is een nieuw ontdekt verband tussen ALS en dementie die kan optreden bij de motorische neuron ziekte. Het is een proteïne met een tot nu toe nog ongekende funtie dat gevonden is in afwijkende proteïnegroepen in afstervende zenuwcellen in beide ziektes maar mogelijks niet bij ALS ontstaat door SOD1 mutaties. Robertsons groep vond bewijzen voor TDP-43 bij twee patiënten met SOD1 mutaties, ze onderzochten dit in tegenstelling met de gemuteerde muizen. Een team dat werkt met Virginia Lee, Ph.D., Manuela Neumann, M.D., en collega's aan de universiteit van Pennsylvania, Philadelphia, en de Ludwig-Maximilians universiteit in Munich, vonden dat ALS patiënten met SOD1 mutaties geen TDP-43 in hun zenuwcellen hadden, zoals gerapporteerd in Annals of Neurology.

Een Japanees team dat hun bevindingen vorige maand raporteerden vond geen TPD-43 in gevallen van ALS met betrekking tot SOD1 mutaties, maar het is aanwezig in de depot ven motorische zenuwcellen en in de ganglia van sporadische ALS gevalllen en in erfelijke ALS niet ten gevolge van SOD1 mutaties.

Een ander verslag in Neuroscience Letters door de Japanese onderzoekers die werken met Hajime Arai M.D., aan de Jutendo Universiteit in Tokyo, vergelijkt de verdeling van TDP-43 'to ubiquitin', een ander teken van abnormale proteïne depots, in de hersenen van zeven patiënten met verschillende types van FTLD, inclusief twee met beide dementie en een motorische neuron ziekte. TPD-43 komt in het algemeen samen voor met 'ubiquitin' maar ieder proteïne komt ook alleen voor. In twee onderzochte gevallen van motorische neuron ziekte, komen de proteïnen meerstal samen voor, hoewel de meeste onderzochte ganglia in een van deze gevallen bevatte alleen TDP-43. Het model van TDP-43 en 'ubiquitin' als teken van abnormale depots van proteïne in de cellen verschilt om die reden in de verschillende types van FTLD, een verschil dat de verschillende types van ziekteverloop kan aangeven.

Ian Mackenzie, M.D., van het Vancouver Hospital, British Columbia, die werkt met Lee en andere medewerkers publiceerden in The American Journal of Pathology dat TDP-43 is gevonden in families met FTLD gelinkt aan chromosoom 9 maar niet in deze waar FTLD gelinkt is aan de mutatie in het proteïne, genoemd 'charged multivesicular body protein' 2B

In Acta Neuropathologica, rapporteerden Lee en zijn collega's geen duidelijk verschil in FTLD in proteïnen gelinkt aan de functie van TDP-43 in het menselijke hersenweefsel. Dit zijn proteïnen die regelen hoe genen worden gelezen. Enkele andere aspecten van TDP-43 zijn verantwoordelijk voor zijn afwijkende aanwezigheid in de ziekte, concludeerden wetenschappers.

De rol van koper interacties in mutant SOD1

Ashley Bush, M.D., Ph.D., aan Harvard en zijn collega's publiseerden in Free Radical Biology en Medicine dat verschillende gemuteerde versies van SOD1 geproduceerd in verscheidene verschillende types van cellen de mogelijkheid vergroten om aan koper te binden. Andere wetenschappers brachten verslag uit in de Proceedings of the National Academy of Science dat een muis met beide de gemuteerde SOD1 proteïne en een rest van zijn normale helper, de koper begeleid voor SOD1, ALS symptomen versnelden. De rol van koper in de aandoening werd betwist, deze bevindingen brengen dit onderwerp terug in overweging.

Gemuteerde SOD1 bewijst additief voor zenuwcel schade

Een verslag in Neuroscience Letters, wetenschappers van de Boston Universiteit die samen werken met Robert J. Ferrante, Ph.D., en Jiang-Fan Cheng, M.D., Ph.D., toont aan dat indien dat het gemuteerde SOD1 proteine de schade in de hersens verhoogd wanneer het gemuteerde proteïne wordt gegeven in cellen die in het lichaam worden ingevoerd. De schade veroorzaker is in staat een type hersenbeschadiging te veroorzaken die gelijk aan de schade die veroorzaakt wordt bij de ziekte van Huntington. Er zou geen additief effect geweest zijn als het gemuteerde SOD1 was geven in cellen direct ingevoerd in de hersenen. Deze bevindingen kunnen het concept verbreden van een 'slechte' omgeving die zowel het hele lichaam als de hersenen bevatten.

Trophos Kandidaat ALS therapeutisch beschreven .

Wetenschappers van de franse biotech firma publiseerden details van hun bevindingen uit eerdere klinische onderzoeken van ALS. In het Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, rapporteerden Christopher Henderson, Ph.D., die recentelijk de 'Essey award' kreeg voor zijn ALS onderzoek, samen met Rebecca Pruss, Ph.D., en collega's dat vasgestelde cholest-4 en -3 one, oxime (TRO19622) werken op de mitochondria, de cellulaire kracht voorraden, en dat het de overleving in het SOD1 gemuteerde muismodel van ALS verlengd.

Stamcellen maken verbindingen als motorische zenuwcellen.

Lorenz Studer, M.D., Viviane Taber, M.D., en collega' s van het Sloan Kettering Institute in New York City, geven verslag uit van een nieuw protocol om motorische zenuwcellen uit menselijke stamcellen te doen ontstaan. In een artikel Stem Cells, vonden de onderzoekers dat lange zenuwvezels van de gevormde motorische zenuwcellen zich uitreikten over lange afstanden wanneer ze in embryo's van kuikens werden ingepland. Ze voltooiden ook succesvolle inplantingen van deze cellen in het ruggemerg van ratten: de zenuwuiteinden toonden de aanwezigheid aan van verwachte boodschap moleculen.

Minder succes met umbilicaal afgeleide beenmerg cellen

Gematigd succes met stamcellen werd gerapporteerd door Albert Ludolph, M.D., aan de Universiteit van Ulm, Duitsland, en zijn collega’s die in de Journal of Neural Transmission publiceerden dat cellen afgeleid van menselijk beenmerg, ook mesodormale stromale cellen genaamd, alsook navelstreng bloedcellen, weinig vermogen hadden om te helpen in het muis model van ALS. Ze hebben de cellen rechtstreeks in de vloeistof geïnjecteerd waarin het brein en het ruggenmerg baadt. Tien dagen na de transplantatie, konden maar een paar cellen waargenomen worden rond het ruggenmerg. De overlevingstijd van de muizen veranderde niet met de behandeling. Strategieën zullen verkend moeten worden om de levering van getransplanteerde cellen in de interessante regio’s te verbeteren voor de behandeling van ALS, besloten de onderzoekers.

Wlds muis legt beschermende respons bloot

Onderzoekers aan de Universiteit van Edinburgh die samenwerken met Thomas Gillingwater, Ph.D., publiceerden in Molecular & Cellular Proteomics over veranderingen in proteïnen in muizen met een mutatie, die het leven van zenuwcellen verlengt nadat ze gescheiden zijn van hun cellichamen. De muizen met de zogenaamde Wlds mutatie hadden veranderingen in het aantal van 16 proteïnen, waarvan 8 bekend staan om de mitochondriën te besturen. Andere proteïnen die deze cellulaire energieleveranciers besturen, zijn ook veranderd door de mutatie aan de synapsis, en verscheidene zijn betrokken in neurondegeneratie.

MUNE een nuttige progressie biologische merker voor ALS

Een team dat samenwerkt met Hiroshi Mitsumoto, M.D., van de Universiteit van Columbia publiceerde in Neurology een vergelijking van verschillende mogelijke manieren om ALS progressie te volgen, inclusief brein imaging en signaal geleiding langs zenuwen, alsook Motor Unit Number Estimation (MUNE), een elektrische maatstaf van de integriteit van de connectie tussen zenuw en spier. Geen van de maatstaven uitgezonderd MUNE konden ALS patiënten onderscheiden van gewone mensen voor diagnose. MUNE was ook de meest betrouwbare merker voor progressie, alhoewel de andere methodes beloftevol zijn voor het begrijpen van de biologie van de ziekte, en nuttiger zouden kunnen worden in de toekomst, besloten de onderzoekers.

Nogo A zou kunnen duiden op ALS

Vincent Meininger, M.D., Ph.D., in het Pitié-Salpêtrière Hospitaal in Paris, en zijn medewerkers publiceerden resultaten die gepresenteerd werden op de conferentie van de

American Academy of Neurology in Boston, die tonen dat Nogo A spierinhoud, mogelijk zou kunnen fungeren als diagnostiek merker van ALS. Drieëndertig patiënten met enkel lagere motor neuron symptomen die een spier biopsie hadden tijdens hun diagnose werden geobserveerd gedurende een jaar. Nogo-A identificeerde terecht de patiënten die verder progressie maakten naar ALS met 91% nauwkeurigheid, 94% gevoeligheid en 88% specificiteit. Nogo-A werd bij 17 patiënten ontdekt maar was niet aanwezig bij 16 patiënten. De resultaten tonen aan dat Nogo-A pas ten vroegste 3 maanden na het begin van de symptomen kan gedetecteerd worden in een ziekte die later ALS blijkt te zijn.

Hoe ALS zich ontwikkelt

John Ravits, M.D., et zijn collega’s aan de Virginia Mason Medical Center in Seattle, Wash., publiceerden 2 papers in Neurology die een gedetailleerde analyse verstrekken over het verlies van motor neuronen in het brein en het ruggenmerg. De onderzoekers concludeerden dat neuronen in het brein en het ruggenmerg onafhankelijk van mekaar sterven. Het sterven van neuronen begint in een duidelijke plaats en breidt uit naar het ruggenmerg vanuit die focus. Dit wordt makkelijker waargenomen in het ruggenmerg dat in het brein door de manier waarop de neuronen georganiseerd zijn in het ruggenmerg. Voor de meeste patiënten, was het verlies van motor neuronen het grootst in de regio die het lichamelijke deel van de start controleert, en was minder opgemerkt in de meer afgelegen regio’s van het merg dat lichaamsdelen pas later in de ziekte treft.

Bron: www.alsa.org

Vertaling: Vinci Van Roost en Joke Mulleners