Onderzoekssamenvatting September 2007

Mitochondrial abnormaliteiten zouden het resultaat van de tekorten van het axonalvervoer in een familiemodel van ALS kunnen zijn

Een groep wetenschappers van het UK dat door Christopher Miller en Andrew Grierson hebben een studie gepubliceerd in « Human Molecular Genetics » en die heeft aangetoont dat SOD1 de veranderingen die worden gekend om familiale ALS te veroorzaken het vervoer van mitochondria, de energievoorziening van de cel, van het cellichaam tot de axon terminals verminderen zonder hun vervoer terug naar soma te beïnvloeden. Deze onevenwichtigheid resulteert in de uitputting van mitochondria in axon terminals, die één van de vroegste pathologische eigenschappen van ALS ziekte zouden kunnen zijn. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Vermindering van Akt, een anti-apoptotic proteïne van motorneuronen in sporadische en familiale ALS patiënten

Een recente studie publiceerde in “Neuropathology and Applied Neurobiology” die door Ludo Van den Bosch in België wordt geleid, vond dat de motorneuronen van zowel sporadische als familiale ALS patiënten phospho-Akt (eiwitkinase B), een proteïne niet hebben die normaal celdood verhindert. Interessant, modelleert de vasculaire endothelial de groeifactor (VEGF), een trofische factor die eerder is getoond om overleving in muis te verhogen het uitdrukken van mutant SOD1, tegengaat het verlies dat van phospho-Akt een mechanisme verstrekt waardoor de motorneuronen tegen celdood zouden kunnen worden beschermd. De therapie die op het verhogen van de niveaus van phospho-Akt wordt gericht zou van klinische relevantie voor ALS kunnen zijn. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Embryonale celoverplanting in de hersenen: potentieel voor de hogere vervanging van het motorneuron

De vervanging van hogere en/of lagere motorneuronen is een potentiële therapie voor de ziekte ALS. Een Franse groep die door Mohamed Jaber wordt geleid, publiceerde in “Nature neuroscience” een studie die aantoont dat cellen die uit het embryonale weefsel van de motorschors worden gehaald en die in volwassen muizen met beschadigde motorschors het corticale schakelschema geschikt, in het bijzonder met het ruggenmerg kunnen worden de overgeplant opnieuw vestigen. Deze bevindingen bieden potentieel voor neurale celoverplanting aan om cortico-spinal wederopbouw in ALS te bevorderen. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Een nieuw mechanisme voor EAAT2 in ALS pathologie

De onderzoekers die door Piera Pasinelli en Davide Trotti van Thomas Jefferson Universiteit in Philadelphia worden geleid, publiceerden een recente studie in “Journal of Biological Chemistry” die het inzicht in de rol van EAAT2 in een muismodel mutant SOD1 verstrekt. EAAT2 is een glutamaatvervoerder die in astrocytes betrokken bij ophelderings bovenmatig glutamaat wordt uitgedrukt dat motorneuronen zou verwonden. De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat de mutantSOD1 proteïne huidig in één of andere erfelijke vormen van ALS een enzym, caspase 3 activeert, die tot de generatie van twee fragmenten leidt. Hier beschrijven zij wijzigingen aan één van de fragmenten die nieuw inzicht verstrekken in abnormaliteiten EAAT2 in ALS. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

Pin1, een nieuw therapeutisch doel?

De onderzoekers die door Pant in het Nationale Instituut voor “Neurological Disorders and Stroke” in Bethesda worden geleid, publiceerden een studie in “Molecular Biology of the Cell” die licht op een mogelijke mechanisme onderliggende abnormale accumulatie van phosphorylated neurofilamentproteïnen afwerpt die de celkern in ALS omringen. Zij tonen aan dat Pin1, een enzym dat normaal phosphorylation van proteïnen regelt, met phosphorylated neurofilament-h (NFH). associeert. Nabootsend in een schotel toont de spanning die door glutamaatexcitotoxicity wordt veroorzaakt op motorneuronen, de auteurs tonen aan dat Pin1 de remming de accumulatie van phosphorylated neurofilament-h vermindert en neuronendood verhindert. De remming van Pin1 verstrekt een potentiële therapeutische benadering voor ALS.

Verbinding: http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Nieuwe ALS gendoelstellingen voor ALS behandeling?

De gepubliceerde studies hebben reactieve zuurstofsoorten bij ALS betrokken. Verscheidene proteïnen huidig in het lichaam produceren reactieve zuurstofsoorten als deel van hun normale functie in de cel. NADPH de oxydasen Nox1 en Nox2 worden verondersteld om een belangrijke rol in dit proces te spelen. Een team dat door John Engelhardt bij de Universiteit van Iowa in Iowa City wordt geleid, publiceerde een studie in “Journal of Clinical Investigation” toonde aan dat het verminderen van de hoeveelheid proteïnen de overleving in transgenic muizen uitdrukkend mutant SOD1 beduidend uitbreidt. Het effect op overleving was groter dan een gelijkaardige studie die een verschillende spanning die van muizen gebruikt voorstelt dat de bepalingsgenen een rol in deze weg kunnen spelen. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

De klinische proef van TCH346 toont geen voordeel voor ALS patiënten

De resultaten van een klinische proef die wordt ontworpen om de gevolgen van TCH346 te testen, een drug die apoptosis in motorneuronen blokkeert, werden gemeld in “Neurology” door Miller en medewerkers. De resultaten van de proef voorzien geen bewijsmateriaal van een gunstig effect van TCH346 op ziektevooruitgang voor ALS patiënten. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Technologische voorsprong voor het herprogrammeren van cellen in stamcellen

Het onderzoek dat in “Cell Stem Cell” door Robert Blelloch en collega's van de Universiteit van Californië in San Francisco wordt gemeld, toont de vooruitgang in somatische cel die aan de pluripotent stamcel herprogrammeert die de ontwikkeling van modellen van ALS ziekte in een Petrischaal kan toestaan. De vroegere inspanningen bij het herprogrammeren van fibroblasten die tot het verbindingsweefsel zoals kraakbeen baseerden zich op genetisch gebouwde fibroblasten om een gen uit te drukken bestand tegen drugselectie. Hier verbeterden de auteurs de techniek zodat het drug geen selectie vereist, waarbij de capaciteit wordt verbeterd om pluripotent stamcellen van somatische cellen te produceren. Deze bevindingen vertegenwoordigen een stap voorwaarts in de ontwikkeling van methodes die zou toestaan terugkerend cellen van patiënten met ALS aan een meer primitieve staat toelatend hun differentiatie in motorneuronen en glia. http://www.cellstemcell.com

Inzicht in het cellulaire mechanisme dat van verandering VAPB tot de degeneratie van het motorneuron leidt

Een studie die in “Journal of Neuroscience” wirdt gepubliceerd door de Nederlandse groep die door Dirk Jaarsma en Casper Hoogenraad at het Erasmus Medische Centrum wordt geleid geeft inzicht in hoe de P56S verandering in het gen-coderend blaasje-geassocieerde membraan eiwit-bindt eiwitB (VAPB), die onlangs in een familievorm van ALS (ALS8) werd geïdentificeerd, tot de degeneratie van het motorneuron kon leiden. Gebruikend een combinatie van celbiologie, immunofluorescentie en biochemie in transgenic muizen die mutant SOD1 uitdrukken en in weefsel van ALS patiënten, tonen zij aan dat de VAPB mutantproteïne die overvloedig in de vormen van motorneuronen wordt uitgedrukt bijeenvoegt, endogeen wild-type VAP opsluit die zo normale functie VAP schaadt en lipide-bindende eiwitfunctie schaadt die in abnormale lipidevervoer en biosynthese kon resulteren. De combinatie deze gebeurtenissen kon verklaren hoe de verandering VAPB tot de dood van het motorneuron leidt. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Van de de controlemotor van Astrocytes de neuronenkwetsbaarheid aan glutamaatschade door regelgeving van uitdrukking GluR2

In een studie die in “Proceedings of the National Academy of Sciences” wordt gepubliceerd, stellen de Belgische onderzoekers die met Wim Robberecht werken, een nieuw mechanisme voor waardoor astrocytes de kwetsbaarheid van motorneuronen aan bovenmatig glutamaat beïnvloed, de neurotransmitter betrokken bij de transmissie van informatie van de hersenen aan het ruggenmerg. Voordeel halend uit het differentiële neuroprotective effect dat door astrocytes van twee verschillende muisspanningen wordt uitgeoefend, toonden de onderzoekers een differentiële uitdrukking van de glutamaat AMPA receptor GluR2 in motorneuronen in de twee spanningen. Interessant, wordt hij capaciteit van astrocytes om de niveaus van het motorneuron van GluR2 te moduleren afgeschaft in aanwezigheid van mutant SOD1 makend de motorneuronen aan glutamaatgiftigheid kwetsbaarder. Dit mechanisme voegt aan het belang van astrocytes in het handhaven van de gezondheid van motorneuronen toe. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Een mogelijk verband tussen tdp-43 en progranulin

Leonard Petrucelli en de collega's van de Universiteit van de Kliniek van Mayo van Geneeskunde in Jacksonville publiceerden een studie in “Journal of Neuroscience” dat licht op de pathologische processen afwerpt die tot frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) bijdragen en ALS. De veranderingen in het progranulingen zijn verbonden met één of andere erfelijke vormen van FTLD. Onlangs, is proteïne tdp-43 getoond om een pathologische component van opneming te zijn huidig in de zenuwcellen en omringende cellen in sommige patiënten met FTLD en in ALS patiënten. In de huidige studie, tonen de onderzoekers aan dat een daling van progranulinproteïnen tot een verhoging van caspase-3 degradatiewegen en pathologisch splijten van tdp-43 leidt. Interessant, leidt het verminderen van de uitdrukking van progranulin tot een herdistributie van tdp-43 van zijn normale plaats in de kern aan het cytoplasma. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

ITPR2: een nieuwe gevoeligheidsfactor voor ALS.

De onderzoekers die door Van den Berg op het Universitaire Medische Centrum in Utrecht in Nederland worden geleid publiceerden een genoom-brede verenigingsstudie in Lancet Neurologie, en stellen voor dat inositol 1.4.5 trifosfaatreceptor 2 gen (ITPR2) een sterke kandidaat voor een gevoeligheidsgen verbonden aan sporadische ALS is. ITPR2 is betrokken bij glutamaatneurotransmissie, calciumregelgeving en apoptosis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

Vertaling: Berdien Geys

Bron: www.alsa.org