Onderzoekssamenvatting Januari 2006

Ruggenmerginfusie met IGF-1 veelbelovend in proefstudie

In een klein proefonderzoek in Japan werden een paar ALS patiënten ingespoten met de steunmolecule IGF-1 in de vloeistof die het ruggenmerg omringt. De resultaten tonen aan dat de behandeling veilig is en rechtvaardigt verder onderzoek. De ideale dosering moet nog worden bepaald en de doeltreffendheid moet nog verder worden onderzocht alvorens het potentieel van deze IGF-1 behandeling voor ALS kan worden bevestigd.

Sertoli cellen helpen ALS muizen

De cellen van de testikels zouden de motorneuronen kunnen helpen om te overleven. De bevindingen zijn gedaan bij SOD1 mutantmuizen. Het plaatsen in het ruggenmerg van sertoli cellen uit de testikels en dat voor de eerste symptomen van de ziekte waarneembaar zijn, resulteerde in het overleven van meer motorneuronen in het eindstadium van de ziekte, in vergelijking met de andere kant van het ruggenmerg dat niet met het celimplantaat werd behandeld. Sertoli cellen zijn al voorgesteld als verzorgende cellen in andere storingen, aangezien zij bekwaam zijn om een verscheidenheid aan steunende moleculen af te scheiden.

Cannabinoid vertraagt het ontstaan van de eerste symptomen in ALS muizen

Het ontstaan van de eerste symptomen in ALS muizen wordt vertraagd door een molecule die in marihuana wordt gevonden, maar de behandeling had geen invloed op de overleving van de muizen die ALS modelleren. De mutantmuizen werden behandeld met cannabinol. De symptomen ontstonden twee weken later dan in onbehandelde mutantmuizen, maar alle muizen stierven ongeveer tezelfdertijd. Het potentieel van cannabisderivaten om als succesvolle behandeling voor ALS te dienen blijft onduidelijk.

Minocycline in combinatie met Riluzole blijkt veilig te zijn in ALS proefstudie

Een Italiaans team meldde dat de combinatie van minocycline met riluzole veilig is. In een proefstudie controleerden de onderzoekers de ademhalingsfuncties van 20 ALS patiënten gedurende zes maanden en ze maakten daarbij gebruik van de ALS functionele classificatieschaal. Of de behandeling werkt bij ALS moet nog worden vastgesteld. Minocycline kon ook de ontstekingen van het microglia in het lab verminderen. Het glia werd gestimuleerd met proteïnen die in verband staan met de Ziekte van Alzheimer.

Glutamaat receptor: mogelijke markeerder van ALS in de T cellen?

Griekse onderzoekers melden dat cellen in het bloed van ALS patiënten wijzen op een defect in de transmissie van het glutamaat, en dit gegeven zou de onderzoekers kunnen toestaan om de ziekte op te volgen en de effecten van mogelijke therapieën te controleren. Het team constateerde ook dat het niveau van het boodschapper RNA (mRNA) is verminderd in de immune (T) cellen die circuleren in de bloedstroom van twintig ALS patiënten in vergelijking met gezonde controlepersonen. Enkel de mRNA code voor de glutamaat 2 receptor was verminderd. Verdere studies zijn nodig voor deze bevindingen te bevestigen en te vervolledigen alvorens men kan overgaan tot klinische proeven.

Vragen over de rol van de glutamaat receptor in ALS

Een Japans onderzoeksteam publiceerde hun verdere bevindingen die deze glutamaat receptor met het ziekteproces in ALS verbindt. Blijkbaar heeft glutamaat receptor 2 die antwoord aan de glutamaat zenuwcelberichten, fouten geïntroduceerd in de instructies van de bouw zoals die gelezen worden van het DNA. Maar het team vond de juiste uitgave van het bericht voor de glutamaat 2 receptor, zowel voor ratten met de SOD1 mutant, als in menselijke patiënten met ruggegraats en bulbaire spieratrofie.

Beeldvorming kan ALS onderscheiden van andere motorstoringen

Magnetic Resonance Imaging (MRI ) kan ALS patiënten onderscheiden van patiënten met een andere motorstoring, de genaamde progressieve spieratrofie, tot die bevindingen is een Italiaans onderzoeksteam gekomen. Door metingen willen ze de verspreiding langs en over de vezelbanen ontdekken die uit de hersenen naar het ruggenmerg lopen. Zij deden dit met een speciale techniek die werd toegepast op de MRI scan van een klein aantal patiënten. Één van de metingen toonde een verschil tussen de ALS patiënten en de patiënten die geen ALS hadden. Dit verschil wijst op een verandering in de zenuwbanen die uit de hersenen naar omlaag lopen. Er is hoop dat dit type van beeldvorming de progressie van de ziekte zou kunnen weergeven, en waardevol zou kunnen zijn bij het testen van kandidaat behandelingen in klinische studies. Het is nodig om meer patiënten te testen om deze bevindingen te verifiëren.

Bevestiging van RNA onderdrukking (RNAi) als mogelijke ALS strategie

Japanse onderzoekers bevestigen de mogelijkheden van RNAi om de progressie van de symptomen te vertragen in muizen die ALS modelleren. De onderzoekers creëerden muizen die een gen dragen dat de productie van SOD1 doet stoppen, door middel van RNA. Zij lieten deze muizen dan kweken met mutant SOD1 muizen. De stoppende productie van de mutant SOD1 proteïne verhinderde het ontstaan van de ziekte in de muizen. Deze RNAi strategie verschilde van de eerdere gemelde strategie, maar beiden slaagden in hun opzet, dit ondersteunt de hoop dat de algemene strategie nuttig kan blijken als therapeutische benadering van erfelijke ALS toe te schrijven aan de SOD1 mutatie.

Mitomycin C vermindert SOD1 door niet-specifieke celtoxiciteit

Amerikaanse onderzoekers toonden een blijkbaar nuttige eigenschap van een samenstelling, genaamd mitomycin C, maar de therapeutische waarde kan waarschijnlijk niet bewezen worden. De behandeling slaagt erin de hoeveelheid SOD1 mutantproteïne te verminderen in een laboratoriumtest die verbonden is met de kenmerken van ALS, maar het effect is waarschijnlijk toe te schrijven aan een algemene toxineactie van de cellen. Wanneer de samenstelling direct werd toegediend in de hersenen van knaagdieren veroorzaakte dat geen daling van de SOD1 niveaus.

Details van overlijden van het neuron in ALS model

Nederlandse wetenschappers publiceerden gedetailleerde waarnemingen van zieke motorneuronen in een muismodel van ALS. Zij constateerden dat de motorneuronen in deze muizen een verlengde zieke fase ervaren voorafgaand aan hun wegkwijning en dood. De gestresseerde cellen slaan duidelijk materiaal op voor afbraak door ubiquitin, eerst in het einde van hun vezels en dan in het cellichaam. Het gevolg is een desintegratie van de celstructuur, Golgi genaamd, en de activering van stressfactoren zoals de transcriptieproteïne, ATF3. De verdere veranderingen in het cellichaam omvatten het afvlakken van de kern en de verschijning van de hitteschok proteïnen. Deze gegevens van het overlijden van motorneuronen in een muismodel zouden kunnen helpen om ons te concentreren op de belangrijkste feiten waar we ons op moeten richten bij therapeutische strategieën.

Verhoging van proteasomes in ALS model

De proteasomes die celafval behandelen schijnen toegenomen te zijn in een model van ALS, met name de SOD1 mutantmuis. De proteasomes tonen specifiek verhoogde activiteit in het ruggenmerg. Verder is de verandering duidelijk in de astrocytes en het microglia en niet in de milt of de lever. Bepaalde subeenheden van dit grote proteïnecomplex die de proteasomes aanmaken verschijnen in verhoogde aantallen in de SOD1 muizen in vergelijking met de controlemuizen. De componenten die worden verhoogd zijn degenen die antwoorden aan de bemiddelaars van de ontsteking. Deze bevindingen suggereren hoe ontsteking en vernietiging van proteïne op elkaar kunnen inwerken om ALS te veroorzaken of eenvoudigweg wijzen op het aan de gang zijnde ziekteproces.

Chaperones en ALS

De moleculen die de proteïnen vouwen en helpen bij de afbraak binnen de cellen, de zogenaamde chaperones, zijn ook betrokken bij ALS. Één chaperone, de glucose geregelde proteïne 78/BiP (GRP78), bevindt zich binnen het endoplasmic netwerk, de proteïne assemblagelijn. Deze chaperone lijkt opgesloten binnen de abnormale ophopingen van proteïne in zieke neuronen in het ruggenmerg van SOD1 mutantmuizen. Deze chaperone speelt een verdachte rol in de ziekte.

Mutant SOD1 stabiliteit en ALS: prognose en ziekteproces

Mutant SOD1 proteïnen aanwezig in de rode bloedcellen van ALS patiënten kunnen een prognose geven hoe de ziekte zal vorderen. Als de mutantproteïne zeer onstabiel is, met name, als het lijkt of ze minder opspoorbaar is in de cellen, zal de patiënt waarschijnlijk een kortere overleving hebben. Toch zijn er uitzonderingen op deze duidelijke regel. Sommige patiënten leven een decennium of langer met hun ziekte, ondanks een onstabiele variant van de SOD1 proteïne. Tot nog toe weet niemand of het stabiel maken van de mutant SOD1 proteïne, namelijk, dat ze langer in de cellen blijft, een manier zou kunnen verschaffen om de ziekte te behandelen.

Een andere tendens van het afnemen van de stabiliteit van de mutant SOD1, is dat de veranderende proteïne zichzelf verkeerd ontrafeld en schikt. Het behouden van de mogelijkheid van een cel om een proteïne behoorlijk te vouwen en gebrekkige proteïnen te herkennen en te verwijderen, speelt een rol in ziekten zoals ALS die later in het leven verschijnen, en verbonden zijn met ophopingen van beschadigde proteïne binnen de cellen.

Het succes van de defensiesystemen binnen de cellen heeft een sleutelrol bij het ontwikkelen van de ziekte.

Stamcellen integreren in de hersenen na transplantatie

Amerikaanse onderzoekers toonden aan dat menselijke embryonale stamcellen in de hersenen kunnen integreren en verbindingen maken nadat zij in foetale muizen werden geplaatst. De stamcellen vormden neuronen en glia die dezelfde kenmerken hadden als de omringende hersencellen van de muizen. De verbindingen aan de omringende neuronen van de muis schijnen ook normaal te zijn. Er ontwikkelden zich geen tumors na de stamceltransplantatie.

De experimentele procedure leidde tot een modelsysteem dat misschien bruikbaar kan zijn voor het ontwikkelen van medicijnen voor neurodegenerative ziekten.

Neurale progenitor cellen afgeleid uit menselijke embryonale stamcellen, kunnen ook in de hersenen geïntegreerd worden en functioneren. De onderzoekers hadden de progenitors ontworpen om de steunende molecule GDNF te produceren, zodat de cellen de trofische factor konden uitpompen na de transplantatie. In muizen die de Ziekte van Parkinson modelleren, produceerden de geënte cellen nieuwe zenuwvezels die groeiden in het beschadigde deel van de hersenen dat verantwoordelijk was voor de symptomen van deze storing. Ook werd er wat succes bereikt door het plaatsen van deze cellen in oudere apen.

Deze bevindingen geven hoop dat herstel van beschadigde structuren in het centrale zenuwstelsel door ontworpen stamcellen kan worden gerealiseerd.

Zijn SOD1 mutantmuizen slimmer ?

De SOD1 mutatie in muizen die ALS modelleren kan hun voordeel opleveren bij het uitvoeren van taken in een ruimte in de periode die het verlies van motorfunctie vooraf gaat.

De gebruikte transgenetische muizen hebben schijnbaar een beter geheugen door de hersenstructuur Hippocampus. Deze bevindingen kunnen erop wijzen dat het verzenden van het glutamaat bij de ziekte betrokken is en kan het cognitieve verlies bij sommige patiënten helpen verklaren.

Bron : www.alsa.org