Onderzoekssamenvatting Maart 2006

Pentoxifylline slaagt er niet in om ALS-patiënten te helpen

De pentoxifylline Europese groep geleid door professor Wim Robberecht van de Leuvense Universiteit meldde dat de fase III resultaten een gebrek aan doeltreffendheid tonen in de behandeling van ALS. De onderzoekers concludeerden in hun rapport dat de patiënten die Riluzole nemen geen baat hebben om er ook pentoxifylline bij te nemen.

Positieve druk beademing helpt sommige ALS-patiënten

Britse onderzoekers bestudeerden een honderdtal ALS patiënten om te zien of het nachtelijk gebruik van een apparaat dat de ademhaling ondersteunt (non-invasieve beademing) de levenskwaliteit kan verbeteren en de symptomen van verminderde ademhalingsfunctie kan beperken. Enkel patiënten zonder bulbaire schade haalden voordeel uit deze ademhalingondersteuning volgens deze studie.

VEGF verminderd in de zenuwweefsels van ALS-patiënten

De hoeveelheid VEGF, een voedende factor in het zenuwstelsel dat muizen kan redden van de symptomen van ALS, is verminderd in ALS-patiënten volgens pathologische onderzoeken, de verspreiding van VEGF in het menselijke ruggenmerg suggereert dat de trofische factor handelt op een manier die gelijkenissen vertoont met andere ondersteunende hormoonachtige moleculen waar de berichten aan de verbindingen overgaan van de ene zenuwcel naar de andere. Het feit dat het volume VEGF is verminderd in ALS-patiënten in vergelijking tot de controles verleent een bijkomende stimulans om de strategieën voor het opvoeren van VEGF uit te voeren die zullen leiden naar klinische testen voor de ziekte.

Samenstellingen effectvol in muizen die ALS modelleren

Onderzoekers toonden aan dat muizen met de G93A mutatie aan SOD1 verbeteren met een behandeling van thalidomide, met verhoogde levensduur, minder gewichtsverlies en zwakheid, en minder verlies van motorneuronen. De medicijnen zouden werken door het onderbreken van de ontstekingsreacties. Thalidomide wordt hoe dan ook geassocieerd met toxiciteit en moet getest worden voor het kan gebruikt worden in ALS-patiënten in gecontroleerde klinische studies.

SOD1 mutantmuizen worden ook geholpen door een eenvoudige metabolische bemiddelaar die belangrijk is in het aanmaken van vetten. Carnitine verlengd de overlevingstijd en vertraagd het begin van de symptomen. Er zijn nog geen bewijzen geleverd dat carnitine ALS-patiënten kan helpen.

Een medicijn dat bij astma wordt gebruikt en door bodybuilders als efedrinesubstituut kan worden misbruikt, kan het ontstaan van zwakheid van de ledematen bij SOD1 mutantmuizen vertragen. Dit medicijn, clenbuterol, verlengde de capaciteit van de muizen om op een tredmolen te blijven lopen. Er werden geen opmerkelijke veranderingen vastgesteld in lichaamsgewicht of het verlies van motorneuronen. Een studie in patiënten is vereist om aan te tonen dat dit medicijn het ziekteproces in ALS kan beïnvloeden.

Dynein mutatie helpt SOD1 muizen

De SOD1 muizen tonen vele gelijkenissen met ALS, zoals een muis met mutaties aan de motorproteïne met de naam dynein. Een dynein mutantmuis genaamd "Legs at odd angles (Loa)" toont een mildere vorm van MND (ziekte van het motorneuron), evenals de mutantmuis genaamd "Cramping (Cra1)". Een kruising van Loa en de SOD1 muis veroorzaakte een verbeterd beeld van motorsymptomen. Een andere kruising met de Cra1 muis toonde ook vertraging van het verlies aan motoractiviteit en lichaamsgewicht, evenals een langere overlevingstijd in vergelijking met muizen met enkel de SOD1 (G93A) mutatie.

Dynein is een mogelijke route naar een therapie voor ALS.

Zenuwcelhelper hulpvol in muismodel van ALS

De samenstelling GPI-1046, die werkt door een helpermolecule, genaamd immunophilin, kan de overlevingstijd verhogen van muizen die menselijke ALS nabootsen. De samenstelling helpt bij het opvoeren van de hoeveelheden glutamaatvervoerder en astrocytes die de zenuwcellen beschermen tegen teveel prikkels. Dit transportproces om bovenmatig glutamaat te verwijderen schijnt beschadigd te zijn in ALS.

SOD1 mutaties: hoe kunnen zij ALS produceren

Simulatie van de dynamica van verscheidene SOD1 mutantversies geven inzicht in de mogelijke toxische actie. Alle mutantproteïnen tonen veranderingen in de twee identieke delen van het enzym over een interne as. Een gebrek aan flexibiliteit binnen SOD1 kan bijdragen tot de vorming van abnormale ophopingen in de cellen.

De SOD1 mutantproteïne verbonden met erfelijke types van ALS vormt een poreuze ophoping binnen de cellen die gekweekt worden in het lab, duidelijk verschillend van de mutantproteïne die de Ziekte van Huntington veroorzaakt. Het vergelijken van de twee types toont aan dat er verschillende manieren om toxiciteit te veroorzaken mogelijk zijn en dat misschien cellen kunnen gered worden van ieder type van abnormale proteïne.

De rol van glial en glutamaat in TAU mutatie in muizen

Onderzoekers ontwikkelden een muismodel waarbij de Tau proteïne een rol zou kunnen spelen in storingen van het motorneuron. De ontwikkelde muis maakt de menselijke Tau proteïne aan onder controle van een proteïne die enkel in de glialcellen wordt gevonden. Zowel de normale als de Tau mutantmuis vertoonden een leeftijdsgebonden, abnormale accumulatie van Tau proteïne in de glia, de genaamde astrocytes, dat gelijkt op de pathologie die wordt waargenomen in menselijke storingen die gekenmerkt worden door ophopingen van Tau. De muizen tonen krachtsverlies alsook verminderde uitdrukking van de glutamaatvervoerder -1 (GLT-1), allebei verbonden aan de ophopingen van Tau. Deze bevindingen doen vermoeden dat de omgeving van het motorneuron het ziekteproces van ALS kan beïnvloeden.

Bloedplaatjes van ALS-patiënten tonen bepaalde veranderingen in de glutamaat handeling

De cellen van de bloedplaatjes van ALS-patiënten tonen tot een derde verhoging in het uitdrukken van glutaminesynthetase maar ze vertonen wel normale waarden van de glutamaatvervoerder EAAT2. Dit gegeven doet veronderstellen dat glutaminesynthetase als een marker voor ALS zou kunnen dienen, verder onderzoek moet de rol van dit enzym in ALS verduidelijken.

ALS-patiënten tonen wijzigingen van ontstekingsmediatoren

De verhogingen van ontstekingsmediatoren, interleukin-6 en tumor necrosis factor alpha, wijzen waarschijnlijk op het gebrek aan oxygenatie aangezien de progressie in ALS zich doorzet. Het blokkeren van de ontstekingsreactie in ALS zou schadelijk kunnen zijn.

Beeldvorming openbaart markers om de gezondheid van de hogere motorneuronen waar te nemen

De mogelijkheid om ALS te diagnostiseren kan misschien geholpen worden door een techniek van beeldvorming. De hogere motorneuronen, die cellen bereiken van de hersenen tot aan de motorneuronen van de ruggengraat, worden beïnvloed in ALS alsook in de variant PLS die een langzamer verloop kent.

FTLD komt voor in 1/3 van de ALS-patiënten

Onderzoekers die een groep van veertig ALS-patiënten onderzochten stelden vast dat 1/3 van de patiënten aanwijzingen vertoonden van een type van cognitieve veranderingen dat FTLD wordt genoemd. Dit percentage van ALS-patiënten die door cognitieve veranderingen worden getroffen stemt overeen met eerder gepubliceerde rapporten.

FTLD patiënten die ook ALS hebben vertonen een meer gelokaliseerde degeneratie in de frontale kwabben, dat wordt waargenomen door een op voxel gebaseerde morfometrie, een MRI techniek. Andere types van FTLD tonen meer wijdverspreide schade, met inbegrip van de temporale kwabben.

Alternatieve bron van stamcellen – mannelijke testikels

Het mannelijke reproductieve orgaan kan misschien dienen als alternatieve bron voor stamcellen, zelfs in volwassenen, hoewel dit slechts tot dusver voor muizen is geverifieerd. Sperma dat cellen van de volwassen muistestikels produceert ( de spermatogoniale cellen ) produceren de drie weefseltypes van het embryo en kunnen bijdragen tot meerdere organen wanneer ze ingespoten worden in embryo’s. Deze vaststelling verhoogt de mogelijkheden dat mensen hun eigen stamcellen zouden kunnen gebruiken voor zelfbehandeling van ziekten zoals ALS.

Ratten met ruggengraatsverwondingen krijgen sommige functies terug door stamcelbehandeling

atten met ruggengraatsverwondingen verkregen weer wat coördinatie over het lopen terug wanneer ze kort na de opgelopen verwonding behandeld werden met stamcellen. De onderzoekers vonden een manier voor therapeutische interventie van de verwondingen en ze zoeken naar nog meer manieren om de mogelijkheden van stamcellen uit te breiden om de ruggengraatsschade te helen. Zij gebruikten een cocktail van groeifactoren en immuniteit onderdrukkers om de overleving van de getransplanteerde stamcellen te verhogen, maar het werkte slechts als de stamcellen werden ingeplant binnen de twee weken na de opgelopen verwonding.

Bron : www.alsa.org

Vertaling: Kris Van Hespen