Rol van specifieke cellen in nieuwe labo modellen van ALS zullen vooruitgang versnellen

18-10-2006

Roberta Friedman, Ph.D., Research Department Information Coordinator for The ALS Association

[Kort samengevat: Tijdens het congres van de Society for Neuroscience in Atlanta, Ga., werd aangetoond hoe wetenschappers nieuwe laboratoriummodellen ontwikkelen die therapeutische vooruitgang in ALS bevorderen. De onderzoekers gebruiken de modellen om de rollen van specifieke cellen in het ziekteproces te verduidelijken.]

Volgens de onderzoekers die de resultaten van hun werk toonden tijdens het congres van de Society for Neuroscience op 17 oktober in Atlanta kan een vis aspecten van het ziekteproces vertonen in Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) wat toelaat om nieuwe medicijnen uit te testen die de afwijkingen die de vis vertoont kunnen herstellen wanneer zenuwvezels groeien om spieren te bereiken.

Zebravissen blijken nuttig te zijn als onderzoeksmateriaal voor wetenschappers. Zij worden gebruikt als gemakkelijk manipuleerbare eenvoudige organismen met welomschreven genetische eigenschappen. De vis toont wat er kan gebeuren in de eerste fase van ALS en hoe de werking van andere genen kan helpen of meer schade kan toebrengen bij deze aandoening van het zenuwsysteem.

Belgische onderzoekers die samenwerken met Prof. Dr. Wim Robberecht aan de Katholieke Universiteit, Leuven, hebben aangetoond dat door het uitzetten van het gen voor de mutante proteïnen die verantwoordelijk zijn voor sommige overgeërfde gevallen van ALS een afwijking wordt veroorzaakt op de wijze waarop motorische zenuwcellen groeien in het vissenembryo. Deze motorische neuronen zijn cellen die sterven tijdens de ziekte. De lange vezels of axonen van de motorische neuronen waren korter en slaagden er niet in om even extensief te vertakken als dit normaal het geval zou zijn in de zich ontwikkelende mutante zebravis.

De afwijking was het meest geprononceerd bij een bepaalde gen verandering in het proteïne koper/zink superoxide dismutase (SOD1), dezelfde mutatie (A4V wijziging in SOD1) die een bijzonder agressieve vorm van ALS veroorzaakt.

Gewapend met dit nieuw laboratoriummodel kunnen de onderzoekers een hele serie samenstellingen onderzoeken voor een mogelijke geneeswijze die kan helpen om de axon afwijking te corrigeren en de werking van andere genen na te gaan die het ziekteproces in de vis kunnen wijzigen. Een verrassend aantal genen in de zebravis hebben hun tegenhangers in mensen.

Andere nieuwe modellen van ALS

Een verdere vooruitgang in het onderzoek naar nieuwe modellensystemen om ALS te bestuderen is dat onderzoekers tijdens het congres van 17 oktober nieuwe informatie hebben verschaft over een mutatie in een axon proteïne. De p150Glued mutatie, zoals vorig jaar voorgesteld tijdens het congres van de Society for Neuroscience, produceert een motorische neuronenziekte in muizen. Dit is een mutatie die het dynactine proteïne verandert, dat in axonen helpt bij het bewegen van belangrijke voorraden naar de spiereinden. Het team dat werkt aan de John Hopkins universiteit onder leiding van Dr Philip Wong heeft aangetoond dat de genenwijziging zeer waarschijnlijk een toxisch effect heeft. De muizen vertoonden abnormale afzettingen in hun motorische neuronen, net zoals wat gebeurt bij ALS. Deze genetische wijziging kan ook worden bewerkstelligd bij fruitvliegen. De onderzoekers van Hopkins onder leiding van Dr Alex Kolodkin hebben gerapporteerd dat p150Glued mutante vliegen een afwijking vertonen bij het vliegen gevolgd door een verlamming en verkorte levensduur.

Welke cellen zijn beschadigd bij ALS?

Het vermogen om het gen voor mutante SOD1 enkel in bepaalde types van cellen van levende dieren te introduceren is ook een veelbelovende manier om te bestuderen wat er kan gebeuren bij ALS. Door na te gaan welke rol elke cel in het zenuwsysteem speelt om de ziekte te veroorzaken, banen de onderzoekers de weg naar een therapeutische aanpak waarbij medicijnen kunnen worden gericht op specifieke cellen en de processen die zij op gang brengen.

Tijdens het congres van 17 oktober hebben meerdere voordrachten gehandeld over de rollen van verschillende cellen in het ziekteproces. Dr Dick Jaarsma en zijn collega’s aan het Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederland, hebben aangetoond dat een muis met een mutant SOD1 dat alleen tot uitdrukking kwam in de motorische neuronen al de kenmerken van de ziekte vertoont.

Dr Chein-Ping Ko van de Universiteit van Zuid-Californië heeft tijdens een onderzoeksproject dat financieel gesteund werd door de ALS Association getest of spieren zelf een rol kunnen spelen bij ALS. Men stelde een vertraging in de motorische functie vast in muizen die de SOD1 mutatie hadden en ook dat zij een gen misten dat een proteïne produceert dat myostatine wordt genoemd. Normaal controleert Myostatine de omvang van de spieren. Deze dubbel gemuteerde muizen hadden meer spieren tijdens de eindfase van de ziekte, wat typisch is in SOD1 mutante muizen. De spiermassa behouden kan heilzaam zijn voor de levenskwaliteit bij ALS.

Ko merkte op dat Dr Erika Holzbaur en collega’s aan de Universiteit van Pennsylvania een antistof hebben ontwikkeld om myostatine te onderdrukken. Deze behandeling verhoogt de spiermassa en spierkracht tot de late fase van de ziekte in SOD1 mutante knaagdieren. De behandeling met antistof verlengde de levensduur niet, zoals gepubliceerd in September 2006 in Neurobiology of Disease.

Een ander molecule dat follistatine wordt genoemd en de spiermassa kan verhogen hielp niet om de levensduur te verlengen of de grijpkracht te verhogen in het muis model van ALS, zoals medegedeeld tijdens een bespreking op 17 oktober door Brian Kaspar in samenwerking met Don Cleveland. Deze onderzoekers zorgden voor spierbevorderende proteïnes door een gen therapie in de spier in SOD1 muizen. Zij toonden ook aan dat door het gen dat de mutante SOD1 produceert in spieren stil te leggen het verloop van de ziekte niet wordt beïnvloed, maar door het stilleggen van de SOD1 productie in zowel motorische neuronen als spieren (door gebruik van siRNA) bleef de grijpkracht van de muizen behouden.

Een bewijs dat spieren niet de directe spelers zijn in schade bij ALS is dat een transplantatie van spieren van een SOD1 mutant dier gezonde zenuwen in een normaal dier zal accepteren. Het team van Dr Martin Pinter aan de Emory Universiteit dat deze bevindingen heeft voorgesteld werkte samen met Dr Kevin Seburn in de Jackson Laboratoria in Bar Harbor, Maine. Het is mogelijk dat spieren een respons kunnen geven op therapeutische interventies en niet zelf de schade veroorzaken bij ALS.

Dus wat is Toxisch bij ALS?

Het ruggenmergweefsel vertoont een toxische actie, wanneer een cultuur van toxisch weefsel van mutante SOD1 muizen toxisch was voor motorische neuronen afkomstig van stamcellen en leefden in bakjes in het laboratorium, rapporteerde een groep onderzoekers aan de John Hopkins Universiteit onder leiding van Prof. Dr Douglas Kerr. De onderzoekers toonden aan dat de groei van axonen gehinderd wordt door een groep moleculen die in hogere mate aanwezig zijn in de ruggenmergweefsels die ontstekking veroorzaken. Door de actie van deze pro-inflammatie en oxiderende moleculen te onderdrukken konden de onderzoekers het vermogen opvoeren van de motorische neuronen om hun axonen te doen groeien.

Gelieve de research hierover te lezen op de volgende websites www.alsa.org voor verdere informatie over de rollen van laboratoriummodellen (http://www.alsa.org/research/article.cfm?id=812) en specifieke cel types (http://www.alsa.org/research/article.cfm?id=823) in ALS.

Bron: www.alsa.org

Share